本發(fā)明屬于化學(xué)合成和生物醫(yī)學(xué)，具體涉及溶栓小分子化合物、納米粒子及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、血栓是指因止血調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂而在血管內(nèi)形成的血栓。它會(huì)阻礙血流，導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的心血管疾病，如心肌梗死、缺血性中風(fēng)和肺栓塞。急性栓塞會(huì)阻礙組織的血液供應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)致命。主要的治療方法是溶栓以恢復(fù)組織的血液供應(yīng)。溶栓藥物，如重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-pa)已被廣泛采用。然而，其給藥會(huì)導(dǎo)致凝血參數(shù)嚴(yán)重下降，導(dǎo)致顱內(nèi)出血的高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥。作為替代方案，蛋白質(zhì)藥物尿激酶(uk)可以作為一種更安全的溶栓藥物，但半衰期短，靶向性差，需要在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥，增加了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，合理設(shè)計(jì)高效、安全的新策略一直是血栓性疾病治療的重中之重。

2、光熱療法(ptt)、光動(dòng)力療法(pdt)、機(jī)械溶栓等非藥物溶栓策略因其具有良好的療效和相對(duì)的無創(chuàng)性而受到越來越多的關(guān)注。ptt是一種無創(chuàng)血栓治療方法，近紅外(nir)光，通過朗道阻尼效應(yīng)將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而提供安全且非侵入性的溶栓方法。光動(dòng)力產(chǎn)生的1o2可以破壞血栓的纖維蛋白骨架，防止光熱治療引起的繼發(fā)性栓塞。

3、持續(xù)發(fā)光，包括余輝發(fā)光和化學(xué)發(fā)光，是一種獨(dú)特的發(fā)光過程，在激發(fā)光停止后，可以隨著時(shí)間的推移不斷釋放光子(即余輝發(fā)光)或者通過利用化學(xué)反應(yīng)，例如與活性氧和氮物種(rons)的化學(xué)反應(yīng)來觸發(fā)發(fā)光(即化學(xué)發(fā)光)。作為一種實(shí)時(shí)、無光激發(fā)的光學(xué)成像方式，持續(xù)發(fā)光成像可避免自發(fā)熒光噪聲干擾，比傳統(tǒng)熒光具有更高的信號(hào)背景比(sbr)和特異性，在體內(nèi)生物應(yīng)用中更有前景。卟啉衍生物在激發(fā)光停止或與過氧亞硝酸鹽(onoo-)相互作用后在近紅外區(qū)域具有固有的持久發(fā)光，可以實(shí)時(shí)報(bào)道血栓位置，用于體內(nèi)血栓診斷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種溶栓小分子化合物、納米粒子及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的小分子化合物具有化學(xué)發(fā)光的性質(zhì)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)光熱，光動(dòng)力治療協(xié)同治療效果。

2、本發(fā)明首先提供一種溶栓小分子化合物，其結(jié)構(gòu)式如式1或式2所示：

3、

4、本發(fā)明還提供一種溶栓小分子化合物的制備方法，包括以下步驟：

5、步驟一：將2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟基-異吲哚-1,3-二酮和1-叔丁氧羰基哌嗪溶于溶劑中，加入n,n-二異丙基乙胺(diea)回流反應(yīng)，得到4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯或4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

6、步驟二：將步驟一的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯或4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在溶劑中反應(yīng)，得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮；

7、步驟三：將步驟二得到的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮與焦脫鎂葉綠酸a在溶劑中混合攪拌，加入n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和n,n-二異丙基乙胺反應(yīng)，得到式1所示的小分子化合物ppa-o或式2所示的小分子化合物ppa-m。

8、優(yōu)選的是，所述的步驟一的反應(yīng)溫度為80-90℃，反應(yīng)時(shí)間為4-5h。

9、優(yōu)選的是，步驟一所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-異吲哚-1,3-二酮：1-叔丁氧羰基哌嗪：diea的摩爾比為(1.2-1.5):1:6。

10、優(yōu)選的是，步驟二所述的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯或4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：三氟乙酸的摩爾比為1：45。

11、優(yōu)選的是，步驟二所述的反應(yīng)的溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為0.5h-1h。

12、優(yōu)選的是，所述的步驟三中2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮：焦脫鎂葉綠酸a：n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲:n,n-二異丙基乙胺的摩爾比為(4-5):1:2.5:4。

13、優(yōu)選的是，所述的步驟三的反應(yīng)溫度為室溫，攪拌時(shí)間為4h-6h。

14、本發(fā)明還提供一種納米粒子，由式1或式2所示的溶栓小分子化合物制備得到。

15、本發(fā)明還提供上述納米粒子在制備治療血栓類疾病藥物中的應(yīng)用。

16、本發(fā)明的有益效果

17、本發(fā)明提供一種溶栓小分子化合物ppa-o，ppa-m及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的化合物在不需要外加激發(fā)光源的情況下，可以與血栓炎癥位置過量的ros發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生生物發(fā)光，并且在雞胸肉覆蓋測(cè)試中，具有12mm的高穿透力，成功避免了化合物本身需要的激發(fā)波長(zhǎng)段，光穿透深度受限的問題。并且測(cè)試結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物具有良好的光動(dòng)力光熱能力，這預(yù)示著材料可以對(duì)溶栓有很好的治療效果。精心設(shè)計(jì)的納米組裝具有制備簡(jiǎn)單、藥物共載能力強(qiáng)、長(zhǎng)體循環(huán)、血栓靶向積累、光熱增強(qiáng)血栓穿透和溶栓等多種優(yōu)勢(shì)，具有較高的治療效果。正如預(yù)期的那樣，本發(fā)明的溶栓小分子化合物不僅在栓塞血管中顯示明亮的化學(xué)發(fā)光信號(hào)，而且在體內(nèi)具有光熱/光動(dòng)力協(xié)同溶栓作用。

技術(shù)特征：

1.一種溶栓小分子化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式1或式2所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟一的反應(yīng)溫度為80-90℃，反應(yīng)時(shí)間為4-5h。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，步驟一所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-異吲哚-1,3-二酮：1-叔丁氧羰基哌嗪：diea的摩爾比為(1.2-1.5):1:6。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，步驟二所述的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯或4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：三氟乙酸的摩爾比為1：45。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，步驟二所述的反應(yīng)的溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為0.5h-1h。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟三中2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮或2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)異吲哚-1,3-二酮：焦脫鎂葉綠酸a：n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲:n,n-二異丙基乙胺的摩爾比為(4-5):1:2.5:4。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種溶栓小分子化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟三的反應(yīng)溫度為室溫，攪拌時(shí)間為4h-6h。

9.一種納米粒子，其特征在于，由權(quán)利要求1所述的式1或式2所示的溶栓小分子化合物制備得到。

10.權(quán)利要求9所述的納米粒子在制備治療血栓類疾病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種溶栓小分子化合物、納米粒子及其制備方法和應(yīng)用，屬于化學(xué)合成和生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該溶栓小分子結(jié)構(gòu)式如式1或式2所示。本發(fā)明提供一種溶栓小分子化合物的制備方法，本發(fā)明還提供小分子化合物生物封裝入兩親性聚合物二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇中形成的納米粒子。本發(fā)明的納米粒子具有優(yōu)異的生物發(fā)光性能，能夠特異性識(shí)別栓塊的位置。制備的納米粒子具有光動(dòng)力和光熱的聯(lián)合溶栓效果。

技術(shù)研發(fā)人員：任力杰,張麗蘋,馬春華,吳英鴿
受保護(hù)的技術(shù)使用者：深圳市第二人民醫(yī)院（深圳市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2