本技術(shù)涉及雷公藤紅素的類似物。

背景技術(shù)：

1、于2008年，世界衛(wèi)生組織(who)估計全球有14億成年人超重；其中，2億男性和3億女性肥胖。據(jù)預(yù)測，到2030年，世界上將有超過10億人肥胖。肥胖是發(fā)展使人虛弱的疾病的主要原因，如第2型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎(導(dǎo)致在一個或多個關(guān)節(jié)中有疼痛、腫脹和僵硬的健康問題)、腦卒中、高血壓、癌癥(乳房、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜(與子宮內(nèi)膜相關(guān))和腎臟)以及非酒精性脂肪性肝炎，所有這些都會降低生活質(zhì)量和壽命。

2、在全世界的醫(yī)療保健專家當(dāng)中，現(xiàn)在一致認(rèn)為全球肥胖癥流行將是當(dāng)前和未來世代的發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，除非逆轉(zhuǎn)這種失調(diào)的患病率的不可逆升高。曾經(jīng)被認(rèn)為主要是在西方文化中的問題，發(fā)展中國家現(xiàn)在已經(jīng)加入了肥胖國家的行列。聯(lián)合國1999年的一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥存在于所有發(fā)展中地區(qū)，并且迅速增長，即使在饑餓也存在的國家也是如此。世界衛(wèi)生組織(who)將肥胖癥定義為具有身體質(zhì)量指數(shù)(bmi＝體重kg/身高m2)值>30kg?m-2(正常bmi＝20至25kg?m-2)的受試者)。

3、超重和肥胖癥是由能量不平衡引起的。身體需要一定量的食物能量(卡路里)來維持基本的生命功能。當(dāng)人體攝入的卡路里量等于人體使用或“燃燒”的卡路里量時，體重趨于保持不變。隨著時間的推移，當(dāng)人們吃入和喝入的卡路里比燃燒更多時，能量平衡朝向體重增加、超重和肥胖。

4、肥胖癥迅速增加的可能解釋是它由遺傳、社會和環(huán)境因素的組合驅(qū)動。雖然很大一部分人通過嚴(yán)格的飲食和合理的體育鍛煉非常成功保持健康的體重，但對許多人來說，這個計劃并沒有帶來理想的健康結(jié)果。對于某些肥胖人群，將要求藥物療法來為飲食，運動和生活方式改變提供必要的輔助支持，從而使臨床有益的體重減少>5％。

5、所有超重和肥胖癥沒有單一原因。沒有一種方法可以幫助預(yù)防或治療超重和肥胖癥。治療可能包括行為治療、飲食、運動，有時甚至是體重減輕藥物的混合。在一些極端肥胖的情況下，減肥手術(shù)可能是一種選擇。在過去的15年中，只有四種新藥，即右芬氟拉嗪(dexfenfluramine)西布酸(sibutramine)奧利司他(orlistat)和利莫那班(rimonabant)已經(jīng)注冊用于治療肥胖癥。在這些藥物中，只有三種，即右芬氟拉嗪，西布酸和奧利司他，已經(jīng)達(dá)到全球(除日本之外)注冊。非常需要開發(fā)其他安全有效的抗肥胖藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文中特別提供了包含本文中揭露的化合物的組合物和使用其的方法。

2、在多個具體實施例中，與雷公藤紅素相比，本發(fā)明提供的化合物具有結(jié)構(gòu)改性。

3、在一個方面，組合物可促進(jìn)體重減輕、減少體脂肪、減少食物攝入、改善體內(nèi)平衡或其組合。該化合物具有式(i)的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中

6、若化合價允許，c1和c2、c2和r3、c3和r4、c5和c6、c5和c7、c1和c6以及c3和c4之間的虛線表示可存在單或雙鏈；

7、r1為-cn、-cooh、-cooch2ch3、-conhr5、-conr5r5、-coor5、-cooch3、-ch2nr5r5、-ch2oconr5r5、-ch2nr5coor5、-ch2r5、-ch2nr5conr5r5、-ch2oh、-ch2or5、烷基硫酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、-ch2oso3r5、-ch2oso2r5、-ch2opo3r5r5、-ch2opo3hr5、-ch2opo3h2、-c(＝nr5)nr5r5、-nr5c(＝nr5)nr5r5、-conh2、-ch2conr5r5、-sr5、-so3r5、-so2r5、-ch2nhcor5、-ch2nhcnr5nr5r5、-ch2cosr5、ch2nr5cor5、-ch2nr5cnr5nr5r5、-ch2nr5cosr5、-ch2nhso2r5、-ch2nr5so2r5、-chnr5、-chnor5、-h、-nh2、-nhr5、-nr5r5、-oh、-or5、磷酸酯、-opo3r5r5、-opo3hr5、-opo3h2、-nco、-ncs、-n3、-r5、-c≡cr5、-(ch＝ch)r5、-sh、-sr5、-so2h、-so3h、-so2nr5r5、-so3r5、-nhcor5、-nhcnr5nr5r5、-nhcosr5、仲酰胺、叔酰胺、-nr5cor5、-nr5c(＝nh)nr5r5、-nr5cosr5、-nhc(＝nr5)r5,、-nr5c(＝nr5)r5、-nhso2(nh2)、-nhso2r5、-nr5so2r5、-nr5so2nr5r5、-ocor5、-oconr5r5、-o(c＝o)or5、-scor5、-o(c＝nh)nr5r5、-ocsnhr5、-os(＝o2)r5、-os(＝o2)nr5r5、-sconr5r5、-ch2-芳基、-ch2-雜芳基，

8、

9、r2為-h、-ch3、-sch(ch3)2、-sc(＝o)ch3、-sc(＝o)r5、–sch2ch2ococh3、-sr5、-sor5、-soor5、-sconr5r5、

10、

11、當(dāng)c1和c2、c3和c4以及c5和c6之間存在雙鍵時，r3為–ococh3、-ocooch2ch3、-or7、-r7或-nr5r5；

12、當(dāng)c1和c2、c3和c4以及c5和c6之間存在雙鍵時，r4為–ococh3、-ocooch2ch3、-or7、-r7或-nr5r5；

13、當(dāng)r4為o且c2和r3以及c3和r4之間存在雙鍵時，r3為o；

14、當(dāng)r3為o且c2和r3之間存在雙鍵時，r4為-och3、-op(＝o)(och3)2、-oh、-ocooch2ch3、-oconhch2ch3、-ocooch(ch3)2、-or7、-r7或-nr5r5；r3和r4亦可合并以形成雜環(huán)或碳環(huán)；

15、r5于每次出現(xiàn)時，獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基、氨或雜芳基，其任選經(jīng)各自選自以下各者的取代基取代：烷基、烷氧基、環(huán)烷基、醚、任選經(jīng)一個或多個烷基取代的氨、鹵素、羥基、醚、氰基、腈、cf3、酯、酰胺、環(huán)烷基酰胺、糖、任選經(jīng)烷基及/或烷氧基取代的雜芳基酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、硫酸酯、磺?；?、磺酸羧酸以及芳基，或兩個r5基團(tuán)一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其任選經(jīng)各自選自以下各者的取代基取代：烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨、鹵素、羥基、醚、腈、氰基、硝基、cf3、酯酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚或羧酸基；以及

16、r7為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，其任選經(jīng)各自選自以下各者的取代基取代：烷基、環(huán)烷基、醚、氨、鹵素、羥基、醚、腈、氰基、腈、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚或羧酸，

17、或其藥物可接受的鹽或其前藥。于一些具體實施例中，r1為-nr5c(＝nr5)nr5r5、-sr5、-so3r5、-so2r5、-nh2、-nhr5、-nr5r5、-oh、-or5、-nco、-ncs、-n3、-sh、-sr5、-so2h、-so3h、-so2nr5r5、-so3r5、-nhcor5、-nhcnr5nr5r5、-nhcosr5、-nr5cor5、-n?r5c(＝nh)nr5r5、-nr5cosr5、-nhc(＝nr5)r5、-nr5c(＝nr5)r5、-nhso2(nh2)、-nhso2r5、-nr5so2r5、-nr5so2nr5r5、-ocor5、-oconr5r5、-o(c＝o)or5、-scor5、-o(c＝nh)nr5r5、-ocsnhr5、-os(＝o2)r5、-os(＝o2)nr5r5或-sconr5r5。

18、于一些具體實施例中，r2為h。

19、于一些具體實施例中，當(dāng)r3為o且c2和r3之間存在雙鍵時，r4為–oh、-or7或-r7.

20、在一個方面，組合物包含式(ii)的結(jié)構(gòu)的化合物：

21、

22、其中，r1為ora或nrarb，其中各ra和rb獨立為氫、r5、c(＝nr5)nr5r5、-co、-cs、-cor5、-cnr5nr5r5、-cosr5、-c(＝nh)nr5r5、-c(＝nr5)r5、-so2(nh2)、-so2r5、-so2r5、-so2nr5r5、-cor5、-conr5r5、-(c＝o)or5、-(c＝nh)nr5r5、-csnhr5、-s(＝o2)r5,或-s(＝o2)nr5r5，以及

23、r5各為式(i)中所述，或

24、藥用可接受的鹽或其前藥。

25、在一些具體實施例中，r1為nrarb，其可由式(ii)-a表示:

26、

27、于特定具體實施例中，r1為nh(co)r5，其中r5優(yōu)選為烷基、環(huán)烷基或芳基。

28、于特定具體實施例中，r1為nhac。

29、例示性化合物包含，但不限于，下列化合物：

30、

31、

32、以及

33、于一方面，提供了包含本文中揭露的化合物的藥物組合物，例如，式(i)和式(ii)的化合物，包括其具體實施例，以及藥物可接受賦形劑。

34、于一方面，提供了用于治療有需要的受試者中的肥胖癥的方法。所述方法包括對受試者給予包含有效量的式(i)的化合物的組合物，包括其具體實施例。或者，用于治療有需要的受試者的肥胖癥的方法包括給藥包含有效量的式(ii)的化合物的組合物，包括其具體實施例。此外，用于治療有需要的受試者的肥胖癥的方法包括給藥包含有效量的式(i)、式(ii)化合物或其組合的組合物，包括其具體實施例。

35、在一些具體實施例中，受試者包括瘦素抗性。在某些具體實施例中，受試者于例如血液中的瘦素水平增加。在某些具體實施例中，受試者沒有很好的應(yīng)答(例如，經(jīng)歷了食欲下降、bmi改善及/或體重減少至少約5％、4％、3％、2％或1％)瘦素給藥和/或瘦素給藥的效力隨時間減少(例如，如由體重減輕的逆轉(zhuǎn)或受試者更頻繁饑餓感所測定)。在一些具體實施例中，受試者包括約10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100ng/ml或更高的血液或血清瘦素濃度。在某些具體實施例中，所述受試者是男性，且具有約10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50ng/ml或更高的血液或血清瘦素濃度。在一些具體實施例中，受試者是女性，且具有約30、35、40、45、50、75、100ng/ml或更高的血液或血清瘦素濃度。

36、于一方面，給藥組合物包括口服給藥、靜脈給藥、局部給藥、腸外給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、疾病部位內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、心內(nèi)給藥、玻璃體內(nèi)給藥、骨內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、透皮給藥、透粘膜給藥、舌下給藥、腸內(nèi)給藥、下眼瞼給藥、吹入給藥、栓劑給藥、吸入給藥或皮下給藥。

37、在一些具體實施例中，用于治療有需要的受試者的肥胖癥的方法包括口服給藥包括有效量的一種或多種本文中揭露的化合物的組合物。

38、在一些具體實施例中，用于治療有需要的受試者的肥胖癥的方法包括腹膜內(nèi)給藥包括有效量的一種或多種本文中揭露的化合物的組合物。

39、在一些具體實施例中，用于治療有需要的受試者的肥胖癥的方法包括腹膜內(nèi)給藥包括有效量的一種或多種本文中揭露的化合物的組合物。

40、于一方面，本文中提供的是組合物，其中所述組合物是用于治療肥胖相關(guān)疾病或病癥。肥胖相關(guān)疾病或病癥選自包括肥胖、肥胖癥前期、病態(tài)肥胖、普拉德-威利(prader-willi)綜合征、下丘腦損傷相關(guān)肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、高脂血癥、高血壓、糖尿病、脂肪代謝障礙、脂肪肝、巴德-畢氏(bardet-biedl)綜合征、科恩(cohen)綜合征、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、腦卒中、代謝綜合征及momo(巨大兒肥胖癥、大頭癥眼部異常)綜合癥的群組。

41、于一方面，本文中提供了一種用于治療肥胖相關(guān)疾病或病癥的方法，包括給藥患有肥胖相關(guān)疾病或病癥或有患有肥胖相關(guān)疾病或病癥的風(fēng)險的受試者一種或多種式(i)、式(ii)或其組合的組合物。所述肥胖相關(guān)疾病或病癥是選自肥胖癥、肥胖癥前期、病態(tài)肥胖癥、普拉德-威利綜合征、下丘腦損傷相關(guān)肥胖癥、非酒精性脂肪性肝炎、高脂血癥、高血壓、糖尿病、脂肪代謝障礙、脂肪肝、巴德-畢氏綜合征、科恩綜合征、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、腦卒中、代謝綜合征和momo綜合征。

42、于一方面，組合物是與另一療法組合給藥。

43、在一些方面，給藥進(jìn)一步包括口服給藥、靜脈給藥、局部給藥、腸外給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、疾病部位內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥，眼內(nèi)給藥、心內(nèi)給藥、玻璃體內(nèi)給藥、骨內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、透皮給藥、透粘膜給藥、舌下給藥、腸內(nèi)給藥、下眼瞼給藥、吹入給藥、栓劑給藥、吸入給藥或皮下給藥。

44、于一方面，組合物是以選自包括藥片、膠囊、片劑、粒劑、粉劑、鹽、晶體、液體、血清、糖漿劑、懸浮液、凝膠劑、乳膏、糊劑、膜劑、貼劑和蒸氣的形式給藥。

45、于一方面，受試者是哺乳動物。此外，受試者是一個人類。在又一方面，受試者是具有身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)大于30kg/m2的人類。

46、于一方面，提供用于治療有需要的受試者的惡性腫瘤的方法。所述方法包括給藥受試者有效量的本文中揭露的一種或多種化合物。

47、于一方面，提供了一種組合物，其中所述組合物是用于治療惡性腫瘤相關(guān)疾病或病癥。惡性腫瘤相關(guān)疾病或病癥是選自包括胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、白血病、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌、腦癌和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(gbm)的群組。

48、于一方面，本文中提供用于治療惡性腫瘤相關(guān)疾病或病癥的方法，包括給予患有惡性腫瘤相關(guān)疾病或病癥或有患有惡性腫瘤相關(guān)疾病或病癥的風(fēng)險的受試者的一種或多種式(i)。惡性腫瘤相關(guān)疾病或病癥選自包括胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、白血病、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌、腦癌和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(gbm)的群組。

49、于一方面，本文中提供試劑盒，所述試劑盒包括用于治療肥胖癥的組合物，以及用于治療肥胖癥的說明書。在某些具體實施例中，試劑盒可用于治療肥胖癥的組合物的口服給藥或腹膜內(nèi)給藥。

50、本文揭露的每個具體實施例都被認(rèn)為可應(yīng)用于每個其他揭露的具體實施例。因此，本文所述的各種組件的所有組合皆落入本發(fā)明的范疇內(nèi)。其他方面在下文中揭露。