本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及了一種降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法。

背景技術(shù)：

1、抗生素，又稱抗菌素，是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生命活動(dòng)中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。抗生素來(lái)源主要有微生物發(fā)酵液提取物、半合成抗生素以及化學(xué)合成法，臨床常用的抗生素有青霉素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等。

2、土霉素（oxytetracycline）是龜裂鏈絲菌通過(guò)發(fā)酵合成的廣譜抗生素，結(jié)構(gòu)式如圖4所示，屬于四環(huán)素類。目前國(guó)內(nèi)主流提取工藝是以草酸作酸化劑調(diào)節(jié)發(fā)酵液ph值至2-3，然后利用黃血鹽鈉和硫酸鋅去除高分子雜質(zhì)，如430nm以及490nm吸收波長(zhǎng)處的雜質(zhì)，再使用樹脂柱脫色。

3、土霉素雜質(zhì)c是微生物發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如圖5所示，其抗菌活性遠(yuǎn)低于土霉素，結(jié)構(gòu)與土霉素很相似，唯一區(qū)別在于2位結(jié)構(gòu)不同，雜質(zhì)c的2位結(jié)構(gòu)為乙?；浣Y(jié)構(gòu)在化學(xué)活性上優(yōu)于土霉素，較土霉素更容易衍生化。發(fā)酵液中雜質(zhì)c含量一般在2-5%左右，傳統(tǒng)的純化方式對(duì)該雜質(zhì)的去除效率很低，土霉素產(chǎn)品中該雜質(zhì)含量高，容易超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)限度，造成生產(chǎn)成本高以及用藥安全問(wèn)題。因此開發(fā)新的純化方式具有重大的實(shí)際意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的旨在提供一種降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)公開的制備方法純化工藝能夠去除430nm以及490nm吸收波長(zhǎng)處的雜質(zhì)以及色素，對(duì)于雜質(zhì)c的去除效率很低的問(wèn)題。

2、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，包括以下步驟：

3、s1：將土霉素粗品加入飽和醇水溶液中，然后加入取代苯肼，攪拌反應(yīng)0.5-1.2h，反應(yīng)式如下所示：

4、

5、其中，式i為雜質(zhì)c，式ii為取代苯肼，式iii為雜質(zhì)c與取代苯肼加成物；

6、s2、將步驟s1反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅再用脂肪醇水溶液打漿1h，過(guò)濾，濾餅飽和醇水溶液洗滌一次；

7、s3、將步驟s2固體加入飽和醇溶液中，再加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)體系ph至2-3，攪拌反應(yīng)，再加入胺溶液調(diào)節(jié)ph至5-6，過(guò)濾除去溶劑；

8、s4、將步驟s3固體置于真空干燥箱中干燥至恒重得低雜質(zhì)c含量的土霉素成品。

9、優(yōu)選的，所述的飽和醇為c1-c4的一元飽和醇，飽和醇水溶液體積分?jǐn)?shù)為80-95%。

10、優(yōu)選的，所述步驟s1中的取代苯肼，r1、r2、r3選自氫、c1-c3烷基、羥基、硝基、芳香環(huán)、氮雜環(huán)，其中，r1、r2、r3不同時(shí)選自羥基或硝基。

11、優(yōu)選的，所述步驟s1中的反應(yīng)溫度為20-50℃。

12、優(yōu)選的，所述步驟s1中的土霉素粗品、取代苯肼與飽和醇水溶液重量比為100:1-5：100-300。

13、優(yōu)選的，步驟s2所述打漿溫度為30-60℃。

14、優(yōu)選的，所述步驟s2中濾餅與飽和醇水溶液重量比為1:1-2。

15、優(yōu)選的，所述步驟s3中的胺為氨水、甲胺水溶液、二甲胺水溶液中的一種或組合，更優(yōu)選為氨水。

16、本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法相較于傳統(tǒng)的純化方法，能夠?qū)⑼撩顾刂械碾y去除雜質(zhì)c有效去除，其含量可從2-5%下降至0.3%以下，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少藥物不良反應(yīng)，提高藥效。

技術(shù)特征：

1.一種降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述的飽和醇為c1-c4的一元飽和醇，飽和醇水溶液體積分?jǐn)?shù)為80-95%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中的取代苯肼，r1、r2、r3選自氫、c1-c3烷基、羥基、硝基、芳香環(huán)、氮雜環(huán)，其中，r1、r2、r3不同時(shí)選自羥基或硝基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中的反應(yīng)溫度為20-50℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中的土霉素粗品、取代苯肼與飽和醇水溶液重量比為100:1-5：100-300。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中的打漿溫度為30-60℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中濾餅與飽和醇水溶液重量比為1:1-2。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降低土霉素雜質(zhì)c含量的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中的胺為氨水、甲胺水溶液、二甲胺水溶液中的一種或組合。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，且公開了一種降低土霉素雜質(zhì)C含量的制備方法，包括以下步驟：S1：將土霉素粗品加入飽和醇水溶液中，然后加入取代苯肼，攪拌反應(yīng)0.5?1.2h；S2、將步驟S1反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅再用飽和醇水溶液打漿1h，過(guò)濾，濾餅飽和醇水溶液洗滌一次；S3、將步驟S2固體加入飽和醇溶液中，再加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)體系pH至2?3，攪拌反應(yīng)，再加入胺溶液調(diào)節(jié)pH至5?6，過(guò)濾除去溶劑；S4、將步驟S3固體置于真空干燥箱中干燥至恒重得低雜質(zhì)C含量的土霉素成品,成品中雜質(zhì)C含量低至0.2%。本發(fā)明提供的降低土霉素雜質(zhì)C含量的制備方法相較于傳統(tǒng)的純化方法，能夠?qū)⑼撩顾刂械碾y去除雜質(zhì)C有效去除，其含量可從2?5%下降至0.3%以下，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少藥物不良反應(yīng)。

技術(shù)研發(fā)人員：孫艷新,王傳開,劉偉,劉倩,劉曉朦,周健,馬九洋,黃旭,李志超,付明義,王祥,滿勝,劉微,李中洲
受保護(hù)的技術(shù)使用者：內(nèi)蒙古圣雪大成制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/4