本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品有用的維生素d衍生物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物、以及使用它們的治療劑、進(jìn)而含有它們的藥物組合物。更詳細(xì)而言，本發(fā)明的維生素d衍生物是側(cè)鏈具有環(huán)狀叔胺的維生素d衍生物，本發(fā)明還涉及再髓鞘化促進(jìn)劑、以及作為再髓鞘化促進(jìn)劑可在臨床上應(yīng)用的多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、多系統(tǒng)萎縮、急性播散性腦脊髓炎、特應(yīng)性脊髓炎、htlv-1相關(guān)脊髓病、hiv相關(guān)白質(zhì)腦病、克拉伯病、吉蘭巴雷綜合征、費(fèi)希爾綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病變、腓骨肌萎縮癥、帕金森病、精神分裂癥、雙相型障礙、重性抑郁障礙、自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動性障礙、強(qiáng)迫性障礙、心理創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物依賴癥導(dǎo)致的抑郁、自閉癥、阿爾茨海默型癡呆、唐氏綜合癥、或缺血性腦卒中等的治療劑，其包含這樣的維生素d衍生物、以及其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。

背景技術(shù)：

1、少突膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)細(xì)胞的軸突上形成髓鞘(myelin，髓磷脂)，其主要作用在于通過誘導(dǎo)跳躍傳導(dǎo)來提高傳導(dǎo)速度。此外，還參與神經(jīng)細(xì)胞的代謝。

2、在一些炎癥性脫髓鞘疾病、神經(jīng)變性疾病和精神疾病中，報道了脫髓鞘或髓鞘的形成不全。脫髓鞘是指髓鞘被破壞而消失的狀態(tài)，由于髓鞘的消失而引起各種各樣的神經(jīng)癥狀。作為引起脫髓鞘的神經(jīng)免疫疾病，多發(fā)性硬化很有名，除此之外視神經(jīng)脊髓炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、多系統(tǒng)萎縮、急性播散性腦脊髓炎、特應(yīng)性脊髓炎、htlv-1相關(guān)脊髓病、hiv相關(guān)白質(zhì)腦病、克拉伯病等也作為引起脫髓鞘的中樞神經(jīng)系炎癥性脫髓鞘疾病而已知。另外，作為末梢神經(jīng)系脫髓鞘疾病，已知有吉蘭巴雷綜合征、費(fèi)希爾綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病變、腓骨肌萎縮癥等。而且，在缺血性腦卒中，髓鞘也常常受到損害，髓鞘損害會引起隨后的功能下降。另外，有報道稱，即使是作為神經(jīng)變性疾病的阿爾茨海默型癡呆，由于髓鞘損害也抑制髓鞘的可塑性變化，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

3、而且，髓鞘的形成不全在精神分裂癥、雙相型障礙、重性抑郁障礙、自閉癥譜系障礙(asd)、注意缺陷多動性障礙、強(qiáng)迫性障礙、心理創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、藥物依賴癥導(dǎo)致的抑郁等各種精神疾病患者腦中被確認(rèn)，并指出與疾病的關(guān)聯(lián)性。

4、綜上所述，使脫髓鞘或髓鞘的形成不全的狀態(tài)恢復(fù)正常，這在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或末梢神經(jīng)系統(tǒng)的治療中是重要的。

5、近年來，有報道稱，1α,25-二羥基維生素d3具有由少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化誘導(dǎo)的促進(jìn)作用(非專利文獻(xiàn)1和2)。在1α,25-二羥基維生素d3及其衍生物的作用中，已知有2個路徑(非專利文獻(xiàn)3)。一個是與作為核內(nèi)受體之一的維生素d受體(vdr)結(jié)合，控制基因表達(dá)的作用(genomic作用)。作為另一個作用，是與蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶a3(pdia3)結(jié)合，引起信號傳遞的作用(non-genomic作用)。目前，在非專利文獻(xiàn)1和2中報道的1α,25-二羥基維生素d3的少突膠質(zhì)細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用是genomic作用還是non-genomic作用尚未完全明確。另一方面，作為1α,25-二羥基維生素d3及其衍生物的主要作用，可舉出鈣-磷代謝作用。通常以轉(zhuǎn)錄亢進(jìn)活性值表示的genomic作用強(qiáng)的衍生物，鈣代謝作用強(qiáng)，使血中鈣濃度上升，有引起高鈣血癥的危險。因此，給予量有限，有時還不能引起期待的藥理作用。

6、而且，有報道稱，1α,25-二羥基維生素d3的中樞移行性極低(非專利文獻(xiàn)4和5)。根據(jù)這些文獻(xiàn)，意味著為了使1α,25-二羥基維生素d3在腦中達(dá)到充分的濃度，需要極高的給予量。然而，1α,25-二羥基維生素d3的高劑量給予，會引起血中鈣濃度上升，因此是困難的。

7、因此，迫切希望有在腦中能夠發(fā)揮效果的中樞移行性優(yōu)異的維生素d衍生物、以及背離myelin再生促進(jìn)作用和血中鈣上升作用的維生素d衍生物，但迄今為止還沒有報道過這樣的衍生物。

8、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

9、非專利文獻(xiàn)

10、非專利文獻(xiàn)1：a.g.de?la?fuente等人，journal?of?cell?biology，2015，211(5)，975-985；

11、非專利文獻(xiàn)2：h.a.shirazi等人，experimental?and?molecular?pathology，2015，98(2)，240-245；

12、非專利文獻(xiàn)3：m.a.zmijewski等人，experimental?dermatology，2020，29，876-884；

13、非專利文獻(xiàn)4：m.r.durk等人，the?journal?of?neuroscience，2014，34(21)，7091-7101；

14、非專利文獻(xiàn)5：e.c.y.chow等人，the?american?journal?of?physiology：endocrinology?and?metabolism，2013，304(9)，e977-989。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的課題

2、本發(fā)明的目的在于提供中樞移行性優(yōu)異的維生素d衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。

3、另外，本發(fā)明的目的在于提供維生素d衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物，其促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化誘導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)髓鞘的再生。

4、另外，本發(fā)明的目的在于提供選自多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、多系統(tǒng)萎縮、急性播散性腦脊髓炎、特應(yīng)性脊髓炎、htlv-1相關(guān)脊髓病、hiv相關(guān)白質(zhì)腦病、克拉伯病、吉蘭巴雷綜合征、費(fèi)希爾綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病變、腓骨肌萎縮癥、帕金森病、精神分裂癥、雙相型障礙、重性抑郁障礙、自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動性障礙、強(qiáng)迫性障礙、心理創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物依賴癥導(dǎo)致的抑郁、自閉癥、阿爾茨海默型癡呆、唐氏綜合癥和缺血性腦卒中的1種以上疾病的治療劑，其包含這些維生素d衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物作為有效成分。

5、而且，本發(fā)明的目的在于提供包含這些維生素d衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物而成的藥物組合物。

6、用于解決課題的手段

7、本發(fā)明人以上述目的進(jìn)行深入研究的結(jié)果，達(dá)成了以下的發(fā)明。

8、即，本發(fā)明是下述式(1)所表示的維生素d衍生物、或醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。

9、[化學(xué)式1]

10、

11、[式中，r表示下述式中的ra、rb、rc、rd或re的任一結(jié)構(gòu)。

12、[化學(xué)式2]

13、

14、r1、r3、r8和r10各自獨(dú)立地表示可被1～3個鹵素原子取代的c1～c6烷基、c3～c6環(huán)烷基、可被1～3個鹵素原子取代的c1～c6烷氧基、鹵素原子、或氫原子。

15、r2、r4、r9和r11各自獨(dú)立地表示氫原子、羥基、或可被1～3個鹵素原子取代的c1～c6烷基。(其中，在r1、r3、r8和r10各自獨(dú)立地表示可被1～3個鹵素原子取代的c1～c6烷氧基、或鹵素原子的情況下，在與該r1、r3、r8和r10相同的碳原子上取代的r2、r4、r9和r11不是羥基。)

16、r6、r7、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22和r23各自獨(dú)立地表示氫原子、可被1～3個鹵素原子取代的c1～c6烷基、或c3～c6環(huán)烷基。

17、r1與r2、r3與r4、r6與r7、r8與r9、r10與r11、r12與r13、r14與r15、r16與r17、r18與r19、r20與r21、r22與r23可相互結(jié)合形成元數(shù)3～5的環(huán)結(jié)構(gòu)。

18、r5表示氫原子、可被1個的-or501基取代的c1～c6烷基、或可被1個的-or501基取代的c3～c6環(huán)烷基，r501表示氫原子、或c1～c6烷基。

19、r24表示氫原子、c1～c3烷基、或c1～c3烷基磺?；?。

20、吡咯烷環(huán)(rb)2位的立體化學(xué)表示(r)構(gòu)型、(s)構(gòu)型的任一種。

21、x1和x2各自獨(dú)立地表示氫原子或c1～c3烷基，或x1和x2共同形成亞甲基、或-(ch2)m-(其中，m為2～5的整數(shù))。

22、x3表示ch2基、或c＝ch2基(其中，在x1和x2共同形成亞甲基的情況下，x3不是c＝ch2基。)。

23、n表示1～3的整數(shù)。

24、1位羥基的立體化學(xué)表示(r)構(gòu)型、(s)構(gòu)型的任一種。

25、20位甲基的立體化學(xué)表示(r)構(gòu)型、(s)構(gòu)型的任一種。]

26、另外，本發(fā)明是上述式(1)所表示的維生素d衍生物、或醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物、和包含藥劑學(xué)上可接受的載體或基質(zhì)的藥物組合物。

27、而且，本發(fā)明是再髓鞘化促進(jìn)劑、以及作為再髓鞘化促進(jìn)劑可在臨床上應(yīng)用的、選自多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、多系統(tǒng)萎縮、急性播散性腦脊髓炎、特應(yīng)性脊髓炎、htlv-1相關(guān)脊髓病、hiv相關(guān)白質(zhì)腦病、克拉伯病、吉蘭巴雷綜合征、費(fèi)希爾綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病變、腓骨肌萎縮癥、帕金森病、精神分裂癥、雙相型障礙、重性抑郁障礙、自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動性障礙、強(qiáng)迫性障礙、心理創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物依賴癥導(dǎo)致的抑郁、自閉癥、阿爾茨海默型癡呆、唐氏綜合癥和缺血性腦卒中的一種以上疾病的治療劑，其含有上述式(1)所表示的維生素d衍生物、或醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。

28、發(fā)明效果

29、根據(jù)本發(fā)明，可提供對多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、多系統(tǒng)萎縮、急性播散性腦脊髓炎、特應(yīng)性脊髓炎、htlv-1相關(guān)脊髓病、hiv相關(guān)白質(zhì)腦病、克拉伯病、吉蘭巴雷綜合征、費(fèi)希爾綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病變、腓骨肌萎縮癥、帕金森病、精神分裂癥、雙相型障礙、重性抑郁障礙、自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動性障礙、強(qiáng)迫性障礙、心理創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物依賴癥導(dǎo)致的抑郁、自閉癥、阿爾茨海默型癡呆和缺血性腦卒中等所代表的各種中樞神經(jīng)系疾病等的治療有效的新規(guī)維生素d衍生物、或醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。