本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新型的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、順鉑等鉑類(lèi)藥物是臨床上治療癌癥的常用化療藥物。鉑類(lèi)藥物與細(xì)胞核內(nèi)dna形成鉑-dna加合物是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要機(jī)制。然而，鉑類(lèi)藥物穩(wěn)定性差，易與含有巰基的谷胱甘肽(gsh)等生物分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而失活，產(chǎn)生耐藥。此外，腫瘤干細(xì)胞的存也是導(dǎo)致現(xiàn)有鉑類(lèi)藥物在癌癥的治療過(guò)程中容易產(chǎn)生耐藥性的另一重要因素。腫瘤干細(xì)胞是一類(lèi)具有干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞，具有自我更新能力和分化潛能。腫瘤細(xì)胞內(nèi)腫瘤干細(xì)胞的含量較高，能夠通過(guò)保持休眠狀態(tài)、增加dna修復(fù)能力和阻斷凋亡通路等方式，導(dǎo)致耐藥性問(wèn)題。

2、鳥(niǎo)嘌呤是一類(lèi)天然的核酸堿基，參與核酸的合成、能量代謝和其他多種生化反應(yīng)。近年來(lái)，研究人員基于嘌呤骨架開(kāi)發(fā)了一系列能夠有效治療癌癥的嘌呤類(lèi)藥物。目前，已報(bào)道配合物能夠雙重抑制腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞增殖活性，而對(duì)正常細(xì)胞毒性較弱，但是能夠抵gsh干擾的鉑化合物報(bào)道較少。例如現(xiàn)有技術(shù)中國(guó)專(zhuān)利2022117262148中公開(kāi)了一類(lèi)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞抑制增殖活性優(yōu)異的含有鳥(niǎo)嘌呤nhc衍生物配體的三聯(lián)吡啶-鉑(ii)配合物，該類(lèi)配合物改善了鳥(niǎo)嘌呤溶解度差的問(wèn)題，并對(duì)腫瘤細(xì)胞，尤其是目前較難治療的三陰乳腺癌細(xì)胞及其干細(xì)胞，顯示了較強(qiáng)的抑制活性，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性，但是為了進(jìn)一步提高穩(wěn)定性，避免與gsh等含巰基的生物分子反應(yīng)從而導(dǎo)致的耐藥性問(wèn)題，需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其他類(lèi)別的配合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有配合物在腫瘤治療中穩(wěn)定性差以及腫瘤干細(xì)胞導(dǎo)致的現(xiàn)有鉑類(lèi)藥物的耐藥性問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一類(lèi)對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞抑制增殖活性優(yōu)異、且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的新型的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物，該類(lèi)配合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞以及三陰乳腺癌干細(xì)胞的增殖均顯示了較強(qiáng)的抑制活性，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性。此外，這類(lèi)配合物中的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶配體含有給電子能力較強(qiáng)的碳負(fù)離子，相較于三聯(lián)吡啶配體，能夠進(jìn)一步穩(wěn)定金屬離子中心，從而提高抵抗gsh干擾的能力，顯示出更好的穩(wěn)定性。

2、本發(fā)明還提供6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物的制備方法及其應(yīng)用。

3、技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所述通式(i)所述的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中：

6、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13為各自獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、羧基、c1～c10的直鏈烷基、c1～c10的直鏈雜烷基、c3～c12的支鏈或環(huán)狀烷基、c3～c12的支鏈或環(huán)狀雜烷基、c2～c12的烯基或炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、c1-c10的烷氧基、取代或非取代的苯氧基、取代或非取代的芳烴氧基、c1-c10的烷巰基、取代或非取代的苯硫基、取代或非取代的芳香硫基、c1-c10的烷酰基、c1-c10取代的烷氨基或者c1-c10取代的烷酰氨基；

7、其中，所述取代的芳基、取代的雜芳基、取代的苯氧基、取代的芳烴氧基、取代的苯硫基、取代的芳香硫基各自獨(dú)自地被1～2個(gè)如下取代基所取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、1～4個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、1～4個(gè)碳的直鏈或支鏈烷氧基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基或三氟甲硫基；

8、所述c1～c10的直鏈雜烷基、c3～c12的環(huán)狀雜烷基、取代或非取代的雜芳基各自獨(dú)自地包含1～4個(gè)獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子；

9、x為o或s；

10、a為配合物的陰離子；

11、b為陰離子的電荷數(shù)；

12、y為1/b的絕對(duì)值。

13、作為優(yōu)選，所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13各自獨(dú)立選自氫、甲基、鹵素、氰基、三氟甲基、羧基、羥基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基；

14、x為o；

15、a為配合物的陰離子；

16、b為陰離子的電荷數(shù)；

17、y為1/b的絕對(duì)值。

18、作為優(yōu)選，所述配合物選自如下任一一種：

19、

20、

21、進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可接受的鹽為上述配合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸形成的鹽。

22、本發(fā)明所述配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：

23、將化合物ii和iii與agso3cf3反應(yīng)后，加入縛酸劑進(jìn)行配位反應(yīng)得到；

24、其化學(xué)反應(yīng)路線如下：

25、

26、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、x、y、a和b的定義同上。

27、其中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為乙腈、甲醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或n,n二甲基甲酰胺；縛酸劑為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉。

28、本發(fā)明所述的配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

29、其中，所述配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞具有雙重抑制作用的抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

30、其中，所述腫瘤為乳腺癌或者胰腺癌等惡性腫瘤。

31、本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物組合物，其包含所述的配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

32、其中，所述藥物組合物優(yōu)選是膠囊劑、散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、注射劑、糖漿劑、口服液、吸入劑、軟膏劑、栓劑或貼劑。

33、作為優(yōu)選，由上述配合物與藥學(xué)上可接受的載體形成藥物組合物。具體地，藥物組合物的藥用制劑形式如片劑、膠囊、糖漿、懸浮劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。

34、本發(fā)明設(shè)計(jì)了一系列6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物，在具有同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的雙重活性同時(shí)，還克服腫瘤干細(xì)胞引起的耐藥性問(wèn)題，更為重要的是本發(fā)明的配合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，提高抗腫瘤療效。

35、本發(fā)明的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶能夠形成的一個(gè)大π共軛體系，并且具有很強(qiáng)的σ給電子能力，能夠與鉑結(jié)合，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的鉑配合物。研究表明，6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶-鉑(ii)配合物的作用機(jī)制與順鉑等鉑類(lèi)藥物不同，其主要作為dna金屬插層劑，通過(guò)非共價(jià)配體之間的π-π相互作用嵌入相鄰的dna堿基對(duì)之間，阻止dna的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

36、本發(fā)明中的氮雜環(huán)卡賓(nhc)能夠與鉑結(jié)合，穩(wěn)定鉑中心，形成nhc鉑配合物。nhc鉑配合物穩(wěn)定性好，與其他生物活性分子發(fā)生的副反應(yīng)少，并且其抗腫瘤機(jī)制與順鉑等鉑類(lèi)藥物不同，在克服順鉑等鉑類(lèi)藥物耐藥性問(wèn)題顯示出很好的優(yōu)勢(shì)。

37、本發(fā)明將以鳥(niǎo)嘌呤為nhc骨架，兼顧6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)并合成了一類(lèi)含有鳥(niǎo)嘌呤衍生物nhc配體的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)新型配合物。相較于順鉑等鉑類(lèi)藥物，所得配合物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性均得到提高，并且可以克服穩(wěn)定性差和腫瘤干細(xì)胞引起的鉑類(lèi)藥物耐藥性問(wèn)題。所得配合物不僅能夠有效地抑制人三陰乳腺癌細(xì)胞md-mba-231和人三陰乳腺癌細(xì)胞md-mba-468的增殖，效果明顯優(yōu)于現(xiàn)有鉑類(lèi)藥物順鉑，而且能夠有效地抑制人三陰乳腺癌細(xì)胞md-mba-231干細(xì)胞的增殖。其中，配合物6也能夠抑制人乳腺癌細(xì)胞mcf-7、人肝癌細(xì)胞hepg2和人前列腺癌細(xì)胞du145的增殖，而對(duì)正常大鼠腎細(xì)胞nrk沒(méi)有明顯的增殖抑制活性，效果明顯弱于現(xiàn)有鉑類(lèi)藥物順鉑。本發(fā)明的配合物如配合物6還能夠抵抗gsh干擾。

38、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

39、(1)本發(fā)明提供的新型結(jié)構(gòu)的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物通過(guò)引入天然的核酸鳥(niǎo)嘌呤堿基、利用6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶的碳負(fù)離子以及σ給電子能力較強(qiáng)的鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配體同時(shí)來(lái)提高鉑(ii)配合物的穩(wěn)定性的多重策略，改善鉑(ii)配合物的的理化性質(zhì)，并能夠抵抗含有巰基的谷胱甘肽(gsh)等生物分子的干擾，有效克服由于穩(wěn)定性問(wèn)題導(dǎo)致的耐藥性。

40、(2)本發(fā)明的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的雙重抗腫瘤作用的特點(diǎn)，而對(duì)正常細(xì)胞毒性不明顯，可有效克服腫瘤干細(xì)胞導(dǎo)致的鉑類(lèi)藥物耐藥問(wèn)題，并可避免多藥聯(lián)用導(dǎo)致的毒副作用，提高抗腫瘤療效。

41、(3)本發(fā)明的6-苯基-2,2’-聯(lián)二吡啶鉑(ii)-鳥(niǎo)嘌呤氮雜環(huán)卡賓配合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，合成路線設(shè)計(jì)巧妙，原料便宜易得，合成工藝安全、環(huán)保，易于規(guī)?；a(chǎn)。