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一種噻二嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用

文檔序號:40576989發(fā)布日期:2025-01-07 20:16閱讀:5來源:國知局
一種噻二嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用

本發(fā)明屬于醫(yī)藥,具體涉及一種噻二嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用。


背景技術(shù):

1、自由基是一類在生物體內(nèi)自然產(chǎn)生的、具有高度化學(xué)活性的分子,在正常情況下,自由基參與多種生理過程,如信號傳導(dǎo)、免疫反應(yīng)等,并且機體能夠通過抗氧化系統(tǒng)平衡自由基的生成和清除。然而,當(dāng)自由基的生成超過機體清除能力時,就會導(dǎo)致氧化應(yīng)激,從而對機體造成一系列的負(fù)面影響,自由基過度累積可引發(fā)多種病理狀態(tài),例如細(xì)胞膜損傷、蛋白質(zhì)和基因損傷、蛋白質(zhì)和基因損傷、免疫系統(tǒng)問題和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。因此,清除機體內(nèi)多余的自由基非常重要??寡趸瘎┦且环N常見的清除機體內(nèi)多余的自由基和減輕自由基帶來的負(fù)面影響的物質(zhì)。

2、抗氧化劑是指具有抗氧化活性的物質(zhì),它們具有抑制或減少自由基和其它例如活性氧的氧化劑對生物體造成損害的能力,抗氧化活性對于維持細(xì)胞健康非常重要。常見的抗氧化劑例如維生素c、維生素e、β-胡蘿卜素、硒、谷胱甘肽等,它們能清除機體內(nèi)自由基,保護(hù)機體免受損害??寡趸瘎┛梢酝ㄟ^多種機制發(fā)揮其保護(hù)作用,例如,直接與自由基反應(yīng),將其轉(zhuǎn)化為較穩(wěn)定的分子,從而阻止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的繼續(xù)進(jìn)行;抑制或減緩脂質(zhì)過氧化的過程,保護(hù)細(xì)胞膜的完整性,避免細(xì)胞膜功能受損;通過螯合作用捕獲金屬離子,防止它們催化自由基的生成;促進(jìn)受損分子的修復(fù),幫助恢復(fù)細(xì)胞功能;激活細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶,如谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶等,清除ros,減少氧化應(yīng)激??寡趸瘎┛梢詭椭岣邫C體的抗氧化活性,從而維持機體的整體健康水平。其中,如活性氧的英文名稱為ros。

3、盡管目前有部分噻二嗪類化合物顯示出一定的抗氧化潛力,然而這些化合物在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,在存儲過程中容易分解,這限制了它們作為藥物或食品添加劑的潛在用途。


技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中部分噻二嗪類化合物在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,在存儲過程中容易分解的問題,本發(fā)明提供了一種噻二嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用。為實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:

2、本發(fā)明提供了一種噻二嗪類化合物,所述噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式1a或式1b所示:

3、

4、式1a中,r對應(yīng)的取代位點為苯環(huán)上的取代位點中的任一個或任意相鄰的2個位點;r選自:羥基、4-羥基苯基、4-氯苯基和3,4-二甲氧基中的一種或兩種。

5、式1b中,r’的數(shù)量為1個;r’選自氟、氯、溴、甲基或三氟甲基中的任意一種。

6、對于如式1a所示的噻二嗪類化合物和如式1b所示的噻二嗪類化合物來說,其結(jié)構(gòu)的共同點是:如式1a所示的噻二嗪類化合物和如式1b所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)中均含有相同的母核結(jié)構(gòu):噻二嗪母核結(jié)構(gòu)。

7、其主要區(qū)別在于,如式1a所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)中,r為除芐基外的其它取代基;如式1b所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)中,苯環(huán)上的一個酚羥基的氫原子被一個芐基取代,芐基的苯環(huán)上有一個取代基。

8、本發(fā)明提供的所述噻二嗪類化合物具有使用芐基作為親脂性基團取代苯環(huán)上的酚羥基這類親水性基團的特點,在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,在存儲過程中不易分解,解決了現(xiàn)有的部分噻二嗪類化合物在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,在存儲過程中容易分解的問題。

9、優(yōu)選地,所述噻二嗪類化合物為結(jié)構(gòu)式如式5~式18所示的化合物中任意一種:

10、

11、本發(fā)明提供的上述如式5~式18所示的化合物除了如式5和式6所示的化合物外,其余的化合物均在結(jié)構(gòu)中引入了親脂性基團。例如,如式7所示的化合物的結(jié)構(gòu)中在苯環(huán)的對位引入了親脂性的4-氯苯基,如式8所示的化合物的結(jié)構(gòu)中在苯環(huán)的兩個位置分別引入了兩個親脂性的甲氧基,如式9~式18所示的化合物的結(jié)構(gòu)中在苯環(huán)的鄰、間、對位分別引入了含有取代基的芐基作為親脂性基團。值得注意地是,如式7~式18所示化合物的結(jié)構(gòu)中這些親脂性基團的引入,很好地提高了噻二嗪類化合物的穩(wěn)定性,解決了現(xiàn)有的部分噻二嗪類化合物在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,在存儲過程中容易分解的問題。

12、本發(fā)明還提供了一種所述噻二嗪類化合物的制備方法,包括如下步驟:

13、以如式1所示的化合物和如式2所示的化合物為原料,以乙醇為反應(yīng)溶劑,經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得如式1a所示的噻二嗪類化合物。

14、

15、式1a中,r對應(yīng)的取代位點為苯環(huán)上的取代位點中的任一個或任意相鄰的2個位點;r選自:羥基、4-羥基苯基、4-氯苯基和3,4-二甲氧基中的一種或兩種。

16、以如式1所示的化合物和如式2’所示的化合物為原料,以乙醇為反應(yīng)溶劑,經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得如式3’所示的噻二嗪類化合物。

17、

18、以如式3’所示的化合物和如式4所示的化合物為原料,以碳酸鉀為堿性催化劑,dmf為反應(yīng)溶劑,經(jīng)親電取代反應(yīng)制得如式1b所示的噻二嗪類化合物。

19、

20、式1b中,r’的數(shù)量為1個;r’選自氟、氯、溴、甲基或三氟甲基中的任意一種。

21、優(yōu)選地,環(huán)化反應(yīng)時的反應(yīng)條件為:以乙醇為反應(yīng)溶劑,45℃–60℃條件下反應(yīng)2小時–6個小時。

22、優(yōu)選地,親電取代反應(yīng)時的反應(yīng)條件為:以碳酸鉀為堿性催化劑,dmf為反應(yīng)溶劑,室溫條件下反應(yīng)1小時–6個小時。

23、優(yōu)選地,以如式1所示的化合物和如式2所示的化合物為原料制備得到的如式1a所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)為:r取代的苯環(huán)上的任一取代位點或苯環(huán)上的任意2個相鄰的取代位點被取代基r取代。

24、取代基r為羥基、4-羥基苯基、4-氯苯基和3,4-二甲氧基中的一種或兩種。

25、更優(yōu)選地,以如式1所示的化合物和如式2所示的化合物為原料制備得到的如式1a所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)為:r取代的苯環(huán)上的任一取代位點被羥基取代,或苯環(huán)上的任意2個相鄰的取代位點分別被甲氧基取代,或苯環(huán)上的任意2個相鄰的取代位點同時被4-羥基取代的苯基取代。

26、更進(jìn)一步地,以如式1所示的化合物和如式2所示的化合物為原料制備得到的如式1a所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)為:r取代的苯環(huán)上的取代位點4位被羥基取代,或苯環(huán)上的取代位點3、4位分別被甲氧基取代,或苯環(huán)上的取代位點3、4位同時被4-羥基取代的苯基取代。

27、優(yōu)選地,以如式3’所示的化合物和如式4所示的化合物為原料制備得到的如式1b所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)為:r’取代的苯環(huán)上的取代位點被氟、氯、溴、甲基或三氟甲基任意一種取代。

28、更優(yōu)選地,以如式3’所示的化合物和如式4所示的化合物為原料制備得到的如式1b所示的噻二嗪類化合物的結(jié)構(gòu)為:r’取代的苯環(huán)上的取代位點2、3、4位被氟、氯、溴、甲基或三氟甲基任意一種取代。

29、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,包括所述的噻二嗪類化合物和藥學(xué)上可接受的載體,或者所述噻二嗪類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。

30、所述載體為稀釋劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑中一種或多種。

31、本發(fā)明還提供了所述噻二嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物在制備抗氧化劑中的應(yīng)用。

32、優(yōu)選地,所述抗氧化劑以所述噻二嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物為活性成分。

33、本發(fā)明通過化學(xué)合成的方法將鄰氨基苯甲酰胺制備成噻二嗪類抗氧化劑。相較于傳統(tǒng)的抗氧化劑,本發(fā)明以所述噻二嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物為活性成分制備的抗氧化劑具有化學(xué)結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定的特點。

34、與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下有益效果:

35、1、本發(fā)明提供了種噻二嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的所述噻二嗪類化合物具有使用芐基作為親脂性基團取代苯環(huán)上的酚羥基這類親水性基團的特點,在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,在存儲過程中不易分解,解決了現(xiàn)有的部分噻二嗪類化合物在生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,在存儲過程中容易分解的問題。

36、2、本發(fā)明通過合成噻二嗪骨架,在噻二嗪結(jié)構(gòu)中引入芐基苯基醚的結(jié)構(gòu)。由于在噻二嗪結(jié)構(gòu)中引入含有酚羥基的苯基不能很好地增強其抗氧化活性,在藥物設(shè)計中,引入芐基是一個常見的策略,由于苯環(huán)的引入,芐基基團能夠提供額外的電子密度,這有助于提高分子的抗氧化性能。苯環(huán)上的p電子云可以穩(wěn)定自由基中間體,因此,含有芐基的化合物可能會表現(xiàn)出更好的抗氧化活性。事實證明在噻二嗪類化合物中引入芐基苯基醚的結(jié)構(gòu)后,提高了化合物的穩(wěn)定性,增強了其抗氧化活性。

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