本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種l-紅豆堿草酸鹽及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、口服給藥時，藥物必須首先溶解在胃液或腸液中，然后才能滲透胃腸道膜，進而進入血液。因此，藥物的溶解度和滲透性對于藥物在胃腸道中的吸收至關(guān)重要。但據(jù)統(tǒng)計，約90％的新化學(xué)實體和約40％的當(dāng)前上市藥物屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二類藥物(bcsii)類或四類藥物(bcs?iv)，存在水溶性差和生物利用度低的問題。所以亟需通過各種增溶手段開發(fā)新的制劑形式以改善難溶性藥物的溶解性質(zhì)。作為晶體工程領(lǐng)域的重要分支，藥物多組分晶體(共晶、鹽及其溶劑化物)能將不同種藥物分子在不改變主要化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥學(xué)作用機理的情況下，結(jié)合在同一晶格中，從而改變原料藥的理化性質(zhì)。該方法能使原料藥的理化性質(zhì)如熔點、吸濕性、溶解度、溶出度和穩(wěn)定性得到改善，獲得更好的藥物生物利用度，從而獲得更好的藥物治療效果并降低副作用。

3、l-紅豆堿(n-methyl-l-tryptophan)是從豆科相思子屬植物相思子的種子中提取得到的化合物之一，在體外表現(xiàn)出自由基清除和抗氧化特性，因此有希望用于制備治療氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的退行性慢性疾病的藥物，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的退行性慢性疾病包括與年齡相關(guān)的功能衰退、阿爾茨海默病、糖尿病、炎癥性疾病、心血管疾病和癌癥等等。然而l-紅豆堿的水溶性差，進而限制了其應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了克服上述問題，本發(fā)明提供了一種l-紅豆堿草酸鹽及其制備方法與應(yīng)用。

2、為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明的第一個方面，提供一種l-紅豆堿草酸鹽，以衍射角2θ表示的x-射線粉末衍射圖在9.76±0.2°，11.30±0.2°，15.04±0.2°，15.88±0.2°，16.40±0.2°，17.40±0.2°，19.42±0.2°，22.46±0.2°，22.78±0.2°處有特征峰，l-紅豆堿草酸鹽的結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示：

4、

5、在一種或多種實施方式中，所述l-紅豆堿草酸鹽，其具有圖2中所示的x-射線粉末衍射圖。

6、在一種或多種實施方式中，所述l-紅豆堿草酸鹽，通過dsc測量，在224℃±2℃和292℃±2℃處存在吸熱峰。

7、本發(fā)明的第二個方面，提供第一方面所述的l-紅豆堿草酸鹽的制備方法，包括：

8、將l-紅豆堿、草酸以及輔助研磨的溶劑置于球磨罐中，進行研磨，獲得l-紅豆堿草酸鹽。

9、在一種或多種實施方式中，l-紅豆堿與草酸的摩爾比為1:1。

10、在一種或多種實施方式中，所述輔助研磨的溶劑包括甲醇。

11、在一種或多種實施方式中，研磨所用的研磨球的直徑為6～8mm，優(yōu)選為7mm。

12、在一種或多種實施方式中，研磨的頻率為25～28hz，優(yōu)選為26hz；研磨的時間為20～30min，優(yōu)選為25min。

13、本發(fā)明的第三個方面，提供一種藥物組合物，包括第一方面所述的l-紅豆堿草酸鹽。

14、本發(fā)明的第四個方面，提供一種藥物制劑，包括第一方面所述的l-紅豆堿草酸鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體。

15、本發(fā)明所述輔料是指藥物組合物或藥物制劑中除有效成分之外的成分，其對受試者無毒。本領(lǐng)域常用的輔料比如緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑或賦型劑，常用的賦形劑例如粘合劑、填充劑、潤濕劑、崩解劑等。

16、作為示例，本發(fā)明的所述制劑中可選用的賦形劑包括但不限于：所述賦形劑選自磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糊精、淀粉、凝膠纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽和聚乙烯吡咯烷酮。

17、本發(fā)明所述藥物載體可以是藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑、囊泡、納米材料等，用于將本發(fā)明上述第一方面所述的化合物遞送至動物或人體內(nèi)。載體可以是液體或固體，并按照計劃的給藥方式進行選擇。蛋白和脂質(zhì)體也是藥物載體。

18、本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用公知的技術(shù)將本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物或制劑。比如將本發(fā)明上述第一方面中披露的任意化合物(至少一種化合物)與藥用輔料混合，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形狀。除本發(fā)明提到的除外，也可根據(jù)已知藥物制劑進行藥物制劑的制備。以及，除本發(fā)明提到的以外，合適的藥用輔料是本領(lǐng)域已知的，例如參見2005年版的藥用輔料手冊(原著第四版)。

19、本發(fā)明的有益效果在于：

20、本發(fā)明中通過液體輔助研磨法，篩選l-紅豆堿與多種有機酸的共晶/鹽，成功制備了l-紅豆堿草酸鹽，l-紅豆堿與草酸的摩爾比為1:1。單晶結(jié)構(gòu)分析表明，l-紅豆堿草酸鹽不對稱單元由一個l-紅豆堿離子和一個草酸離子組成，通過單晶x射線衍射(sxrd)、粉末x射線衍射(pxrd)、熱分析(tg/dsc)、紅外光譜(ir)、密度泛函理論(dft)、hirshfeld表面分析和分子間弱相互作用力分析，研究了l-紅豆堿草酸鹽中的超分子非共價相互作用，從分子層面分析鹽形成的可能性。pxrd顯示，l-紅豆堿草酸鹽的晶相與單一組分不同，與單晶模擬圖譜基本吻合，純度較高。l-紅豆堿、草酸二水合物和l-紅豆堿草酸鹽的平衡溶解度結(jié)果顯示，成鹽能夠提高低溶解性api(活性藥物成分)的溶解度。dpph自由基清除能力和鐵離子還原能力結(jié)果表示，l-紅豆堿草酸鹽在體外表現(xiàn)出優(yōu)于l-紅豆堿的自由基清除和低濃度下的鐵離子還原能力。

技術(shù)特征：

1.一種l-紅豆堿草酸鹽，其特征在于，以衍射角2θ表示的x-射線粉末衍射圖在9.76±0.2°，11.30±0.2°，15.04±0.2°，15.88±0.2°，16.40±0.2°，17.40±0.2°，19.42±0.2°，22.46±0.2°，22.78±0.2°處有特征峰，l-紅豆堿草酸鹽的結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示：

2.權(quán)利要求1所述的l-紅豆堿草酸鹽，其特征在于，其具有圖2中所示的x-射線粉末衍射圖。

3.權(quán)利要求1所述的l-紅豆堿草酸鹽，其特征在于，所述l-紅豆堿草酸鹽，通過dsc測量，在224℃±2℃和292℃±2℃處存在吸熱峰。

4.權(quán)利要求1～3任一項所述的l-紅豆堿草酸鹽的制備方法，其特征在于，包括：

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，l-紅豆堿與草酸的摩爾比為1:1。

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述輔助研磨的溶劑包括甲醇。

7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，研磨所用的研磨球的直徑為6～8mm，優(yōu)選為7mm。

8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，研磨的頻率為25～28hz，優(yōu)選為26hz；研磨的時間為20～30min，優(yōu)選為25min。

9.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1～3任一項所述的l-紅豆堿草酸鹽。

10.一種藥物制劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1～3任一項所述的l-紅豆堿草酸鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種L?紅豆堿草酸鹽及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明中通過液體輔助研磨法，篩選L?紅豆堿與多種有機酸的共晶/鹽，成功制備了L?紅豆堿草酸鹽。單晶結(jié)構(gòu)分析表明，L?紅豆堿草酸鹽不對稱單元由一個L?紅豆堿離子和一個草酸離子組成，L?紅豆堿、草酸二水合物和L?紅豆堿草酸鹽的平衡溶解度結(jié)果顯示，成鹽能夠提高低溶解性API(活性藥物成分)的溶解度。DPPH自由基清除能力和鐵離子還原能力結(jié)果表示，L?紅豆堿草酸鹽在體外表現(xiàn)出優(yōu)于L?紅豆堿的自由基清除和低濃度下的鐵離子還原能力。

技術(shù)研發(fā)人員：程燕,薛富民,苑芯月,周崇雪,余泓波,周藝嵐
受保護的技術(shù)使用者：山東省分析測試中心
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6