本發(fā)明屬于高分子生物醫(yī)用水凝膠材料領(lǐng)域，特別涉及一種基于氨-環(huán)氧反應(yīng)的多功能顆粒狀水凝膠制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、生物醫(yī)用材料的種類繁多，其中的水凝膠類材料借助其獨特的水溶脹但不溶解的性質(zhì)以及由此可模擬生物組織理化特性的優(yōu)勢而倍受科研者的青睞。隨著材料科學(xué)和生命科學(xué)的飛速發(fā)展，生物醫(yī)用水凝膠材料取得了顯著的進(jìn)步，但在水凝膠的制備及性能上仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。性能單一的水凝膠材料已經(jīng)很難滿足各個領(lǐng)域?qū)ο冗M(jìn)功能性的需求，因而，通過簡單綠色的制備手段，制備具有先進(jìn)功能性的水凝膠材料已成為當(dāng)前研究熱點之一。

2、在水凝膠材料的研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)具有特定幾何形狀的微納米結(jié)構(gòu)能直接有效地影響細(xì)胞包括粘附、遷移、增殖、分化等生物學(xué)行為，從而賦予水凝膠許多獨特的仿生功能。因此，對用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的水凝膠材料進(jìn)行特定幾何形狀的微納結(jié)構(gòu)設(shè)計和調(diào)控具有十分重要的意義。顆粒狀水凝膠(granular?hydrogel)是一種新的水凝膠形態(tài)，它主要是由密堆積的水凝膠微顆粒(microgels)構(gòu)成的。其與傳統(tǒng)水凝膠不同之處在于，顆粒狀水凝膠具有可注射性、孔隙可調(diào)等特征；此外，由于每個微顆粒的組分和結(jié)構(gòu)可調(diào)，具有模塊化特征，可以實現(xiàn)具有異質(zhì)性特征的顆粒水凝膠材料構(gòu)建；其內(nèi)部微結(jié)構(gòu)能很好地模擬細(xì)胞外基質(zhì)和調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，傳遞營養(yǎng)物質(zhì)，因此被廣泛地應(yīng)用于組織工程與再生醫(yī)學(xué)、藥物遞送、體外細(xì)胞培養(yǎng)等多種領(lǐng)域。

3、木質(zhì)素磺酸鈉(sl)，作為木質(zhì)素衍生物的一種，克服了木質(zhì)素水溶性差的問題，具有良好的水溶性，含有豐富的芳環(huán)結(jié)構(gòu)、脂肪族和芳香族羥基等活性基團(tuán)，其具有優(yōu)異的生物學(xué)活性，如抗菌、抗氧化和抗炎癥等能力，因此而被廣泛引入用于水凝膠材料的制備。然而，鮮有文獻(xiàn)報道，在sl引入的同時，能夠改變水凝膠中的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)由連通的微球顆粒構(gòu)成多孔互通結(jié)構(gòu)的顆粒狀水凝膠材料的制備。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種基于胺-環(huán)氧反應(yīng)的多功能顆粒狀水凝膠的制備方法及在組織工程、藥物控釋和傷口愈合中的應(yīng)用。我們通過改變木質(zhì)素磺酸鈉溶液的濃度或是聚氨醇醚預(yù)聚物溶液和木質(zhì)素磺酸鈉溶液的體積比來達(dá)到調(diào)控水凝膠內(nèi)部微觀形貌的目的。一方面，木質(zhì)素磺酸鈉的引入賦予了水凝膠抗氧化的特性；同時，引入木質(zhì)素磺酸鈉之后形成的水凝膠內(nèi)部的微顆粒結(jié)構(gòu)能夠負(fù)載和活性氧自由基(ros)響應(yīng)釋放具有生物學(xué)功能性的疏水性藥物，為組織修復(fù)和傷口愈合起到積極的作用。此外，胺-環(huán)氧反應(yīng)引入的氨基集團(tuán)在生理條件下帶正電的特性，為促進(jìn)細(xì)胞粘附起到積極的作用。

2、為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明一方面提供了一種多功能顆粒狀水凝膠，所述顆粒狀水凝膠是氨基化合物和環(huán)氧化合物在水中進(jìn)行胺-環(huán)氧反應(yīng)所產(chǎn)生的預(yù)聚物與木質(zhì)素磺酸鈉(sl)通過基于非共價作用的復(fù)合行為所介導(dǎo)的相分離和氨-環(huán)氧點擊化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)所形成的由相互連接的水凝膠微顆粒(microgels)堆積構(gòu)成的產(chǎn)物。

4、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述氨基化合物為分子量<10000da含有兩個或兩個以上的端基為氨基基團(tuán)的化合物；所述環(huán)氧化合物為分子量<10000da含有兩個或兩個以上的端基為環(huán)氧基團(tuán)的化合物。

5、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述氨基化合物為2-甲基-1,5-二氨基戊烷(md)；所述環(huán)氧化合物為聚乙二醇二縮水甘油醚(pegde)。

6、本發(fā)明另一方面提供了前述顆粒狀水凝膠的制備方法，所述方法為：

7、(1)氨基化合物溶解在水中，得到氨基化合物溶液；

8、(2)在步驟(1)的氨基化合物溶液中加入環(huán)氧化合物，加熱反應(yīng)得到氨-環(huán)氧反應(yīng)(聚氨醇醚)預(yù)聚物溶液；

9、(3)木質(zhì)素磺酸鈉溶解在水中，得到木質(zhì)素磺酸鈉溶液；在步驟(2)的氨-環(huán)氧反應(yīng)(聚氨醇醚)預(yù)聚物溶液中加入木質(zhì)素磺酸鈉溶液，震蕩混合后得到預(yù)聚物-木質(zhì)素磺酸鈉混合溶液；

10、(4)在步驟(3)的預(yù)聚物-木質(zhì)素磺酸鈉混合溶液中再加入環(huán)氧化合物，加熱反應(yīng)即得到顆粒狀水凝膠。

11、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述步驟(1)中氨基化合物溶液的濃度為1-50wt％。

12、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述步驟(2)中加熱反應(yīng)的溫度為25-100℃，反應(yīng)時間為5-100min。

13、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述步驟(2)中氨基化合物和環(huán)氧化合物的摩爾比為1:3～4:1。

14、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述步驟(3)中木質(zhì)素磺酸鈉溶液的濃度為1-20wt％。

15、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述步驟(3)中氨-環(huán)氧反應(yīng)(聚氨醇醚)預(yù)聚物溶液和木質(zhì)素磺酸鈉溶液的體積比為1:20～20:1。

16、上述技術(shù)方案中，進(jìn)一步地，所述步驟(4)中加熱反應(yīng)的溫度為25-100℃，反應(yīng)時間0.1-10h，所述預(yù)聚物-木質(zhì)素磺酸鈉混合溶液和環(huán)氧化合物的質(zhì)量比為1:20～20:1，。

17、本發(fā)明第三方面提供了顆粒狀水凝膠在組織工程、藥物控釋和傷口愈合中的應(yīng)用。

18、本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明制備了一種新的顆粒狀水凝膠，其制備工藝簡單，制備時間短，以水作為溶劑綠色環(huán)保避免了在水凝膠制備中引入有機(jī)溶劑的風(fēng)險；同時，在特定制備步驟加入適宜濃度的木質(zhì)素磺酸鈉，使其在引入木質(zhì)素磺酸鈉的同時又改變水凝膠的結(jié)構(gòu)，制備得到具備多功能的顆粒狀水凝膠。本發(fā)明的顆粒狀水凝膠中的氨基基團(tuán)在生理條件下質(zhì)子化帶正電的特性，有利于吸引細(xì)胞粘附，其內(nèi)部微觀形貌，力學(xué)強(qiáng)度和疏水藥物負(fù)載能力可調(diào)控；顆粒狀水凝膠中所引入的木質(zhì)素磺酸鈉會在氧化應(yīng)激下起到對細(xì)胞的保護(hù)和降低細(xì)胞內(nèi)過氧化自由基(ros)水平的能力，具有生物活性和負(fù)載疏水性藥物的能力和ros釋放藥物的能力，可作為支架材料用于富含ros微環(huán)境的組織工程領(lǐng)域，同時也可作為控釋系統(tǒng)將具有抗炎和抗氧化功能的疏水藥物姜黃素(cur)負(fù)載，用于減輕氧化應(yīng)激下引起的炎癥反應(yīng)，最后也可以作為一款傷口敷料材料來促進(jìn)傷口愈合。

技術(shù)特征：

1.一種顆粒狀水凝膠，其特征在于，所述顆粒狀水凝膠是氨基化合物和環(huán)氧化合物在水中進(jìn)行胺-環(huán)氧反應(yīng)所產(chǎn)生的預(yù)聚物與木質(zhì)素磺酸鈉(sl)通過基于非共價作用的復(fù)合行為所介導(dǎo)的相分離和氨-環(huán)氧點擊化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)所形成的由相互連接的水凝膠微顆粒(microgels)堆積構(gòu)成的產(chǎn)物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒狀水凝膠，其特征在于，所述氨基化合物為分子量<10000da含有兩個或兩個以上的端基為氨基基團(tuán)的化合物；所述環(huán)氧化合物為分子量<10000da含有兩個或兩個以上的端基為環(huán)氧基團(tuán)的化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的顆粒狀水凝膠，其特征在于，所述氨基化合物為2-甲基-1,5-二氨基戊烷(md)；所述環(huán)氧化合物為聚乙二醇二縮水甘油醚(pegde)。

4.一種權(quán)利要求1所述的顆粒狀水凝膠的制備方法，其特征在于，所述方法為：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的顆粒狀水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟(1)中氨基化合物溶液的濃度為1-50wt％。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的顆粒狀水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟(2)中加熱反應(yīng)的溫度為25-100℃，反應(yīng)時間為5-100min。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的顆粒狀水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟(2)中氨基化合物和環(huán)氧化合物的摩爾比為1:3～4:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的顆粒狀水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟(3)中木質(zhì)素磺酸鈉溶液的濃度為1-20wt％；氨-環(huán)氧反應(yīng)(聚氨醇醚)預(yù)聚物溶液和木質(zhì)素磺酸鈉溶液的體積比為1:20～20:1。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的顆粒狀水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟(4)中加熱反應(yīng)的溫度為25-100℃，反應(yīng)時間0.1-10h，預(yù)聚物-木質(zhì)素磺酸鈉混合溶液和環(huán)氧化合物的質(zhì)量比為1:20～20:1。

10.權(quán)利要求1所述的顆粒狀水凝膠在組織工程、藥物控釋和傷口愈合中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于高分子生物醫(yī)用水凝膠材料領(lǐng)域，特別涉及一種基于氨?環(huán)氧反應(yīng)的多功能顆粒狀水凝膠制備方法及其應(yīng)用。顆粒狀水凝膠是氨基化合物和環(huán)氧化合物在水中進(jìn)行胺?環(huán)氧反應(yīng)所產(chǎn)生的預(yù)聚物與木質(zhì)素磺酸鈉(SL)通過基于非共價作用的復(fù)合行為所介導(dǎo)的相分離和氨?環(huán)氧點擊化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)所形成的由相互連接的水凝膠微顆粒(Microgels)堆積構(gòu)成的產(chǎn)物。制備方法包括：氨基化合物溶液中加入環(huán)氧化合物，加熱反應(yīng)得氨?環(huán)氧反應(yīng)預(yù)聚物溶液；加入木質(zhì)素磺酸鈉溶液，震蕩混合得到預(yù)聚物?木質(zhì)素磺酸鈉混合溶液；再加入環(huán)氧化合物，加熱反應(yīng)即得顆粒狀水凝膠。本發(fā)明引入木質(zhì)素磺酸鈉的同時改變水凝膠的結(jié)構(gòu)，得到多功能的顆粒狀水凝膠。

技術(shù)研發(fā)人員：王鵬元,萬亞璠,曹陽,李國艷,李帥
受保護(hù)的技術(shù)使用者：甌江實驗室
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30