本發(fā)明涉及化工合成，尤其涉及一種氧-18取代的abediterol前體的合成方法。

背景技術(shù)：

1、支氣管哮喘，簡稱哮喘，是一種常見的慢性炎癥性氣道疾病，主要特征為氣道出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重。哮喘的癥狀以喘息、氣急、胸悶或咳嗽為主，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，哮喘目前無法完全根治，但可通過藥物控制病情。

2、abediterol，其化學(xué)名為(r)-5-[2-[[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基]-1-羥基乙基]-8-羥基-2(1h)-喹諾酮，是一種研發(fā)中的吸入性長效β2腎上腺素受體(β2-adrenoceptor)激動(dòng)劑(laba)，主要用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)。作為一種長效激動(dòng)劑，abediterol通過激活β2腎上腺素受體，能夠擴(kuò)張氣道平滑肌，從而改善呼吸道癥狀。

3、現(xiàn)有技術(shù)公開了abediterol的合成方法，其路線如下：

4、

5、氧-18在藥物研究中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在使用氧-18進(jìn)行同位素追蹤，以了解藥物在體內(nèi)的活動(dòng)規(guī)律和代謝途徑。這種可追溯性研究對于新藥的開發(fā)至關(guān)重要，因?yàn)樗軌驇椭茖W(xué)家更好地理解藥物的代謝過程，從而優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)，提高藥物的療效和安全性。因此，合成含有氧-18取代的abediterol或其前體對于哮喘的治療具有重要意義。

6、然而，abediterol的重要中間體化學(xué)名稱為6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己烷-1-銨鹽，需要五步才能得到，步驟繁瑣。將其制備為氧-18取代的中間體時(shí)，需要更多的步驟進(jìn)行。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本技術(shù)的目的在于提供一種氧-18取代的abediterol前體的合成方法，本技術(shù)提供的合成方法步驟簡單，可大大縮短合成步驟和時(shí)間，節(jié)約成本，提高生產(chǎn)效率。

2、本技術(shù)提供了一種氧-18取代的abediterol前體的合成方法，包括以下步驟：

3、a)在惰性氣氛下，式(1)所示的苯硼酸或其衍生物、式(2)所示的鹵代烯烴和氧-18水在銠催化劑和堿的作用下反應(yīng)，得到式(3)所示的化合物；

4、

5、其中，m為含硼基團(tuán)，且硼原子與苯基連接；

6、

7、其中，x為鹵素；

8、

9、b)式(3)所示的化合物與1,6-二溴己烷在堿和四叔丁基銨鹽的作用下反應(yīng)，得到式(4)所示的化合物；

10、

11、c)式(4)所示的化合物與1,3-二氧代異吲哚啉-2-酰胺鉀鹽在十六烷基三丁基溴化磷的作用下反應(yīng)，得到式(5)所示的氧-18取代的abediterol前體；

12、

13、本技術(shù)反應(yīng)過程如下：

14、

15、本技術(shù)以式(1)所示的苯硼酸或其衍生物、式(2)所示的鹵代烯烴和氧-18水為原料，在惰性氣氛下，在銠催化劑和堿的作用下反應(yīng)，得到式(3)所示的2,2-二氟-1-苯基乙醇，然后在堿和四叔丁基銨鹽的作用下與1,6-二溴己烷反應(yīng)生成式(4)所示的氧-18取代的(2-((6-溴己基)氧基)-1,1-二氟乙基)苯，再在十六烷基三丁基溴化磷的作用下與與1,3-二氧代異吲哚啉-2-酰胺鉀鹽發(fā)生反應(yīng)生成式(5)所示的氧-18取代的abediterol前體。本技術(shù)提供的合成方法步驟簡單，可大大縮短合成步驟和時(shí)間，節(jié)約成本，提高生產(chǎn)效率，制備得到氧-18取代的abediterol前體可用于合成氧-18取代的abediterol，進(jìn)行同位素追蹤，以了解藥物在體內(nèi)的活動(dòng)規(guī)律和代謝途徑。

16、本技術(shù)以式(1)所示的苯硼酸或其衍生物為原料：

17、

18、其中，m為含硼基團(tuán)，且硼原子與苯基連接，例如可以為失去至少一個(gè)羥基的硼酸殘基、失去至少一個(gè)羥基的硼酸酯殘基或者失去至少一個(gè)羥基的硼酸鹽殘基，任選的，硼酸酯或硼酸鹽可以被鹵素取代。在本技術(shù)中，m基團(tuán)作為離去基團(tuán)，只要b原子與苯基相連，即可在催化劑和堿的作用下脫除，使苯基與式(2)所示的鹵代烯烴的雙鍵發(fā)生反應(yīng)，因此，本技術(shù)對所述含硼基團(tuán)沒有特殊限制。

19、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述式(1)所示的苯硼酸或其衍生物包括但不限于苯硼酸、苯基三氟硼酸鉀、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯、苯硼酸新戊烷乙二醇酯、2-苯基-1,3,2-苯二酚硼烷、5-(4-甲氧基苯基)4,4-二甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼烷、13,15-二氧雜-14-硼菊螺[5.0.5.3]十五烷,14-苯基、2-苯基-2,3-二氫-1h-萘并[1,8-de][1,3,2]二氮雜硼啉中的一種或多種，優(yōu)選為苯硼酸、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯或苯基三氟硼酸鉀。

20、本技術(shù)以式(2)所示的鹵代烯烴為原料：

21、

22、其中，x為鹵素，優(yōu)選為溴。本技術(shù)對所述式(2)所示的鹵代烯烴沒有特殊限制，市場上購買即可。

23、本技術(shù)以氧-18水為原料，其結(jié)構(gòu)式如下：

24、h218o

25、本技術(shù)對所述氧-18水沒有特殊限制，市場上購買即可。

26、本技術(shù)將式(1)所示的苯硼酸或其衍生物、式(2)所示的鹵代烯烴、氧-18水、銠催化劑和堿在反應(yīng)介質(zhì)中混合均勻后進(jìn)行反應(yīng)，得到式(3)所示的化合物，其反應(yīng)路線如下：

27、

28、式(3)所示的化合物為氧-18取代的2,2-二氟-1-苯基乙醇。

29、本技術(shù)以含銠化合物為催化劑，在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述銠催化劑包括但不限于乙酰丙酮雙(乙烯)銠(i)、三(三苯基膦)羰基氫化銠(i)、二羰基乙酰丙酮銠(i)、羰基雙(三苯膦基)氯化銠(i)、(1,5-環(huán)辛二烯)氯銠(i)二聚體、雙(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、雙(1,5-環(huán)辛二烯)-三氟甲磺酸銠、三(三苯基膦)溴化銠(i)、(1,5-環(huán)辛二烯)2,4-戊二酮銠(i)、雙[(1,5-環(huán)辛二烯)(甲氧基)銠]、氯雙(乙烯)銠(i)二聚體、二聚合羥基(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)、1,2-雙[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(i)、雙(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)六氟化銻鹽、(r)-(-)-叔丁基甲基(二-叔丁基膦基甲基)膦基(1,5-環(huán)辛二烯)銠(i)四氟硼酸鹽中的一種或多種，優(yōu)選為雙(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、氯雙(乙烯)銠(i)二聚體、乙酰丙酮雙(乙烯)銠(i)或三(三苯基膦)溴化銠(i)。

30、本技術(shù)提供的制備方法中還包括堿，所述堿包括但不限于三甲基硅烷醇鋰、三甲基硅烷醇鉀、三甲基硅烷醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、硫代硫酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三氫鉀、磷酸四氫鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸三氫鈣、磷酸四氫鈣、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三氫鈉、磷酸四氫鈉、磷酸鎂、磷酸二氫鎂、磷酸三氫鎂、磷酸四氫鎂磷酸鋁、磷酸二氫鋁、磷酸三氫鋁、磷酸四氫鋁，以及磷酸銅、磷酸二氫銅、磷酸三氫銅和磷酸四氫銅中的一種或多種，優(yōu)選為碳酸鈉、叔丁醇鋰或碳酸銫。

31、本技術(shù)提供的制備方法中，所述反應(yīng)所用的溶劑包括但不限于水/氘水、乙醇、甲醇、異丙醇、正己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯/氘代苯、甲苯/氘代甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷/氘代二氯甲烷、氯仿/氘代氯仿、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為對二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甲基亞砜。

32、在本技術(shù)中，所述式(1)所示的苯硼酸或其衍生物、式(2)所示的鹵代烯烴、氧-18水、堿和銠催化劑的摩爾比為0.2～1:0.4～4.0:0.2～100:1～3:0.01～1，優(yōu)選為0.3～0.8:0.5～3.5:0.5～80:1.5～2.5:0.1～0.8。

33、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)的溫度為0℃～200℃，優(yōu)選為50℃～150℃，更優(yōu)選為80℃～120℃；反應(yīng)時(shí)間為20分鐘～36小時(shí)，優(yōu)選為40分鐘～30h，更優(yōu)選為5h～25h。在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)優(yōu)選在油浴中進(jìn)行。

34、反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)介質(zhì)，即溶劑移除，將得到的殘余物通過硅膠柱層析進(jìn)行洗脫，即可得到式(3)所示的氧-18取代的2,2-二氟-1-苯基乙醇。

35、得到式(3)所示的氧-18取代的2,2-二氟-1-苯基乙醇后，其與1,6-二溴己烷在堿和四叔丁基銨鹽的作用下反應(yīng)，得到式(4)所示的氧-18取代的(2-((6-溴己基)氧基)-1,1-二氟乙基)苯；

36、

37、反應(yīng)過程如下：

38、

39、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述堿包括但不限于三甲基硅烷醇鋰、三甲基硅烷醇鉀、三甲基硅烷醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、硫代硫酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三氫鉀、磷酸四氫鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸三氫鈣、磷酸四氫鈣、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三氫鈉、磷酸四氫鈉、磷酸鎂、磷酸二氫鎂、磷酸三氫鎂、磷酸四氫鎂磷酸鋁、磷酸二氫鋁、磷酸三氫鋁、磷酸四氫鋁，以及磷酸銅、磷酸二氫銅、磷酸三氫銅和磷酸四氫銅中的一種或多種，優(yōu)選為碳酸鈉、叔丁醇鋰或碳酸銫。

40、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)所用的溶劑包括但不限于水/氘水、乙醇、甲醇、異丙醇、正己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯/氘代苯、甲苯/氘代甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷/氘代二氯甲烷、氯仿/氘代氯仿、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為對二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甲基亞砜。

41、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述四叔丁基銨鹽選自四叔丁基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基碘化銨中的一種或多種，優(yōu)選為四叔丁基溴化銨。

42、在本技術(shù)中，所述式(3)所示的化合物、1,6-二溴己烷、堿和四叔丁基銨鹽的摩爾比為1～2.5:0.4～4.0:1.0～20.0:0.003～1，優(yōu)選為1.5～2:0.5～3.5:2.0～15.0:0.01～0.08。

43、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)的溫度為0℃～100℃，優(yōu)選為20℃～80℃，更優(yōu)選為40℃～60℃；反應(yīng)時(shí)間為20分鐘～36小時(shí)，優(yōu)選為40分鐘～30h，更優(yōu)選為5h～25h。在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)優(yōu)選在油浴中進(jìn)行。在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)優(yōu)選在攪拌的條件下進(jìn)行。

44、反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)介質(zhì)，即溶劑移除，將得到的殘余物通過硅膠柱層析進(jìn)行洗脫，即可得到式(4)所示的氧-18取代的(2-((6-溴己基)氧基)-1,1-二氟乙基)苯。

45、得到式(4)所示的化合物后，將其與1,3-二氧代異吲哚啉-2-酰胺鉀鹽在十六烷基三丁基溴化磷的作用下反應(yīng)，得到式(5)所示的氧-18取代的abediterol前體；

46、

47、其反應(yīng)過程如下：

48、

49、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)所用的溶劑包括但不限于水、氘水、乙醇、甲醇、異丙醇、正己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯、氘代苯、甲苯、氘代甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷、氘代二氯甲烷、氯仿、氘代氯仿、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為對二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甲基亞砜。

50、在本技術(shù)中，式(4)所示的化合物、1,3-二氧代異吲哚啉-2-酰胺鉀鹽和十六烷基三丁基溴化磷的摩爾比為1～2.5:0.4～4.0:0.01～0.3，優(yōu)選為1。2～2.3:0.5～3.5:0.05～0.25。

51、在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)的溫度為0℃～120℃，優(yōu)選為20℃～100℃，更優(yōu)選為40℃～80℃；反應(yīng)時(shí)間為20分鐘～12小時(shí)，優(yōu)選為40分鐘～10h，更優(yōu)選為1h～8h。在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)優(yōu)選在油浴中進(jìn)行。在一些具體的實(shí)現(xiàn)方式中，所述反應(yīng)優(yōu)選在攪拌的條件下進(jìn)行。

52、反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)介質(zhì)，即溶劑移除，將得到的殘余物通過硅膠柱層析進(jìn)行洗脫，即可得到式(5)所示的氧-18取代的abediterol前體。

53、以式(5)所示的氧-18取代的abediterol前體為原料，可以制備氧-18取代的abediterol，可以用于同位素追蹤，以了解藥物在體內(nèi)的活動(dòng)規(guī)律和代謝途徑。本技術(shù)對其制備過程沒有特殊限制，參照現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法制備即可。

54、本發(fā)明采用三步反應(yīng)得到氧-18取代的abediterol前體，合成方法步驟簡單，可大大縮短合成步驟和時(shí)間，節(jié)約成本，提高生產(chǎn)效率，制備得到氧-18取代的abediterol前體可用于合成氧-18取代的abediterol，進(jìn)行同位素追蹤，以了解藥物在體內(nèi)的活動(dòng)規(guī)律和代謝途徑。