本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及一種吡嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用、硝基吡嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用、烏帕替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、烏帕替尼(upadacitinib，cas：1310726-60-3，結(jié)構(gòu)式如式i所示)是由國際領(lǐng)先的生物制藥公司艾伯維研發(fā)的小分子口服靶向藥物，已獲批用于治療成人和12歲及以上青少年特應(yīng)性皮炎(ad)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)和銀屑病關(guān)節(jié)炎(psa)，成為目前我國覆蓋適應(yīng)癥最多的選擇性jak1抑制劑。在治療多種自身免疫性疾病及炎癥性疾病的臨床試驗中，烏帕替尼都表現(xiàn)出了很好的療效。

2、

3、目前，烏帕替尼的制備方法主要為：化合物ii-1經(jīng)過保護(hù)、芳香親核取代反應(yīng)得到化合物e，之后與化合物d通過取代、關(guān)環(huán)、去保護(hù)生成化合物a，最后再發(fā)生脲縮合反應(yīng)，制備烏帕替尼，反應(yīng)路線如下：

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5、從上述反應(yīng)路線可知，化合物ii-1為烏帕替尼的關(guān)鍵中間體之一?；衔飅i-1的制備方法主要有路線1～3三種。

6、路線1：化合物v-1與硅試劑(化合物i)在鈀和銅催化劑存在下經(jīng)過偶聯(lián)生成化合物h，之后用強(qiáng)堿關(guān)環(huán)制備出化合物ii-1。然而，上述制備方法使用的硅試劑和鈀催化劑價格昂貴，生產(chǎn)成本高，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

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8、路線2：化合物v-1與乙醛在鈀催化劑作用下直接反應(yīng)得到化合物ii-1。雖然該路線簡單，只有一步反應(yīng)，但也存在明顯的缺點，不僅要使用乙醛氣體，操作不便，而且鈀催化劑價格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

9、

10、路線3：化合物v-1與化合物l(2-甲基-3-丁炔-2-醇)在鈀催化劑和銅催化劑的聯(lián)合催化下通過偶聯(lián)生成化合物k，隨后用強(qiáng)堿關(guān)環(huán)制備出化合物ii-1。該路線將路線2中昂貴的硅試劑換成了較為便宜的化合物l，但仍未解決使用昂貴的鈀催化劑，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高的問題。

11、

12、因此，亟待開發(fā)一種生產(chǎn)成本低的制備烏帕替尼中間體ii-1的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種吡嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用、硝基吡嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用、烏帕替尼中間體的制備方法。以本發(fā)明提供的具有式iv所示結(jié)構(gòu)的吡嗪類化合物和具有式iii所示結(jié)構(gòu)的硝基吡嗪類化合物作為中間體制備具有式ii所示結(jié)構(gòu)的烏帕替尼中間體，烏帕替尼中間體的生產(chǎn)成本低，產(chǎn)物收率高，操作簡便。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種吡嗪類化合物，具有式iv所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，x為鹵素。

6、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述吡嗪類化合物的制備方法，包括以下步驟：

7、將化合物v、甲醛水溶液、酸和溶劑混合，將得到的混合液進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到所述吡嗪類化合物；

8、

9、優(yōu)選地，所述化合物v與甲醛水溶液中甲醛的摩爾比為1：1～10；

10、所述甲醛以甲醛水溶液的形式使用，所述甲醛水溶液的質(zhì)量濃度為1～50％；

11、所述酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、冰乙酸、甲酸和磷酸中的一種或多種；

12、所述混合液的ph值為0～6；

13、所述溶劑包括水、低級醇、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種。

14、優(yōu)選地，所述縮合反應(yīng)的溫度為0～100℃，時間為0.5～10h。

15、本發(fā)明還提供了一種硝基吡嗪類化合物，具有式iii所示的結(jié)構(gòu)：

16、

17、其中，x為鹵素。

18、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述硝基吡嗪類化合物的制備方法，包括以下步驟：將上述技術(shù)方案所述的吡嗪類化合物、硝基甲烷和第一有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行加成反應(yīng)，得到所述硝基吡嗪類化合物。

19、優(yōu)選地，所述吡嗪類化合物與硝基甲烷的摩爾比為1：1～20；

20、所述第一有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、丙酮、甲苯、乙醚、異丙醚、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜和n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；

21、所述加成反應(yīng)的溫度為-30～100℃，時間為1～20h。

22、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的吡嗪類化合物或上述技術(shù)方案所述的硝基吡嗪類化合物在制備烏帕替尼中間體中的應(yīng)用。

23、本發(fā)明還提供了一種烏帕替尼中間體的制備方法，包括以下步驟：將上述技術(shù)方案所述的硝基吡嗪類化合物、堿性試劑和第二有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合-芳構(gòu)化反應(yīng)，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的烏帕替尼中間體；

24、

25、其中，x為鹵素。

26、優(yōu)選地，所述堿性試劑包括含氮有機(jī)堿、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇化物和堿金屬氫化物中的一種或多種；

27、所述硝基吡嗪類化合物與堿性試劑的摩爾比為1：1～5；

28、所述第二有機(jī)溶劑包括二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醚、異丙醚、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、thf、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸異丙酯和丙酮中的一種或多種；

29、所述分子內(nèi)環(huán)合-芳構(gòu)化反應(yīng)的溫度為0～180℃，時間為1～20h。

30、本發(fā)明提供的具有式iv所示結(jié)構(gòu)的吡嗪類化合物與硝基甲烷進(jìn)行加成反應(yīng)得到具有式iii所示結(jié)構(gòu)的硝基吡嗪類化合物，然后在堿性試劑存在條件下通過分子內(nèi)環(huán)合-芳構(gòu)化反應(yīng)即可得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的烏帕替尼中間體。以本發(fā)明提供的具有式iv所示結(jié)構(gòu)的吡嗪類化合物和具有式iii所示結(jié)構(gòu)的硝基吡嗪類化合物作為中間體制備具有式ii所示結(jié)構(gòu)的烏帕替尼中間體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明無需使用昂貴的金屬催化劑(例如鈀催化劑)和其他昂貴硅試劑，只用到廉價易得的甲醛水溶液和硝基甲烷即可，極大降低了烏帕替尼中間體的生產(chǎn)成本；而且，與使用乙醛氣體相比，本發(fā)明使用甲醛水溶液，操作更加簡便，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種吡嗪類化合物，其特征在于，具有式iv所示的結(jié)構(gòu)：

2.權(quán)利要求1所述吡嗪類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物v與甲醛水溶液中甲醛的摩爾比為1：1～10；

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的溫度為0～100℃，時間為0.5～10h。

5.一種硝基吡嗪類化合物，其特征在于，具有式iii所示的結(jié)構(gòu)：

6.權(quán)利要求5所述硝基吡嗪類化合物的制備方法，包括以下步驟：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述吡嗪類化合物與硝基甲烷的摩爾比為1：1～20；

8.權(quán)利要求1所述的吡嗪類化合物或權(quán)利要求5所述的硝基吡嗪類化合物在制備烏帕替尼中間體中的應(yīng)用。

9.一種烏帕替尼中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑包括含氮有機(jī)堿、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇化物和堿金屬氫化物中的一種或多種；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種吡嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用、硝基吡嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用、烏帕替尼中間體的制備方法，涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的具有式IV所示結(jié)構(gòu)的吡嗪類化合物與硝基甲烷進(jìn)行加成反應(yīng)得到具有式III所示結(jié)構(gòu)的硝基吡嗪類化合物，然后在堿性試劑存在條件下通過分子內(nèi)環(huán)合?芳構(gòu)化反應(yīng)即可得到具有式II所示結(jié)構(gòu)的烏帕替尼中間體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明無需使用昂貴的金屬催化劑(例如鈀催化劑)和其他昂貴硅試劑，只用到廉價易得的甲醛水溶液和硝基甲烷即可，極大降低了烏帕替尼中間體的生產(chǎn)成本；而且，與使用乙醛氣體相比，本發(fā)明使用甲醛水溶液，操作更加簡便，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：楊峰,周立勇,馮玉杰,吳望騰,劉翊,朱高翔
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江西同和藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6