本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種cdk6/9雙重抑制劑及其制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的皮膚炎性疾病，然而傳統(tǒng)抗銀屑病藥物療效不佳、易復(fù)發(fā)且毒性大，因此開發(fā)能夠適用于銀屑病長期治療且安全的療法，是一個巨大挑戰(zhàn)。

2、周期依賴性激酶6(cdk6)及周期依賴性激酶9(cdk9)可用于了解銀屑病，cdk6介導(dǎo)的炎性細(xì)胞增生和cdk9介導(dǎo)的炎性因子紊亂交織在銀屑病的進(jìn)程中互相促進(jìn)，維持和推動銀屑病的進(jìn)展。有研究表明抑制cdk4/6-rb-cdc6信號通路能夠抑制銀屑病的炎性增生(suns,etal.berberinedownregulatescdc6andinhibitsproliferationviatargetingjak-stat3signalinginkeratinocytes[j].celldeathdis.2019,10(4):274)；2024年，我們發(fā)現(xiàn)選擇性抑制cdk9能夠通過抑制stat3通路減輕銀屑病皮炎(zhaof,etal.cyclin-dependentkinase9(cdk9)inhibitoratuveciclibamelioratesimiqui?mod-inducedpsoriasis-likedermatitisinmicebyinhibitingvariousinflammationfactorsviastat3signalingpathway.intimmunopharmacol.2024；129:111652)。

3、目前具有cdk6或cdk9抑制活性的cdk泛抑制劑普遍毒性較大，臨床前景有限；單靶點cdk6或cdk9抑制劑毒性較大，多用于抗腫瘤研究；選擇性cdk6/9雙重抑制劑數(shù)量極少，僅有一例用于三陰性乳腺癌治療，但該分子容易被p-gp捕獲并外排，抗銀屑病活性不佳，即現(xiàn)有的選擇性cdk6/9雙重抑制劑并不適用于抗銀屑病。

4、綜上所述，開發(fā)一種不僅能夠具有很好的抗銀屑病活性，還能夠降低單靶抑制的毒性的抑制劑顯得尤為重要。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種cdk6/9雙重抑制劑及其制備方法與用途，這種抑制劑具有cdk6和cdk9抑制活性，且對銀屑病細(xì)胞模型的異常增生和炎性因子紊亂有抑制作用，且具有較好的安全性和cdk家族內(nèi)的選擇性?？捎米縻y屑病皮炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的治療藥物。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、一種化合物結(jié)構(gòu)如式1所示；

4、

5、其中r1為如下基團(tuán)中的任一種；

6、

7、一種藥物制劑，包括權(quán)利要求1所述的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或其氘代物。

8、進(jìn)一步的，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括：鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、鈉鹽或鉀鹽。

9、進(jìn)一步的，所述藥物制劑還包括載體或賦形劑。

10、進(jìn)一步的，所述藥物制劑還包括治療劑，所述治療劑包括用于自身免疫性疾病的治療劑，治療劑可以為甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤。

11、進(jìn)一步的，所述藥物制劑的劑型為臨床上或藥學(xué)上可接受劑型；所述劑型包括口服給藥制劑、直腸給藥制劑、經(jīng)鼻給藥制劑、局部給藥制劑、陰道給藥制劑或胃腸外給藥制劑。

12、具體的，上述藥物制劑為cdk6/9雙重抑制劑。

13、本發(fā)明還保護(hù)一種制備上述化合物的方法，包括以下步驟：

14、制備第一中間體：對氟硝基苯與含羥基的氮雜環(huán)反應(yīng)得到第一中間體；

15、制備第二中間體：第一中間體通過鋅還原得到第二中間體；

16、制備第三中間體：氯代嘧啶與第二中間體反應(yīng)得到第三中間體；

17、制備式1所示的化合物：第三中間體與4-(4-甲基哌嗪)苯胺反應(yīng)得到式1所示的化合物。

18、進(jìn)一步的，制備第一中間體中溶劑為dmf，催化劑為k2co3。

19、進(jìn)一步的，制備第三中間體中溶劑為dmso，催化劑為k2co3。

20、本發(fā)明還保護(hù)上述藥物制劑在自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

21、在本發(fā)明的一種優(yōu)選方案中，所述自身免疫性疾病為銀屑病。

22、本發(fā)明還提供一種式1所述化合物的制備方法，其制備路線如下：

23、

24、路線1中：其中r1為如下基團(tuán)中的任一種；

25、

26、a為含羥基的氮雜環(huán)，k2co3(碳酸鉀)，dmf(n,n-二甲基甲酰胺)，70℃，其中氮雜環(huán)為如下的任一種：

27、

28、b為zn(鋅粉)，hac(冰乙酸)，0℃-50℃；

29、c為k2co3(碳酸鉀)，dmso(二甲基亞砜)；

30、d為4-(4-甲基哌嗪)苯胺，hcl(濃鹽酸)，ipa(異丙醇)，90℃。

31、另外，本發(fā)明還提供一種cdk6/9雙重抑制劑組合物的用途，所述cdk6/9雙重抑制劑組合物在制備抗銀屑病和其他自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

32、除非另外定義，所有本文使用的科技術(shù)語都具有與要求保護(hù)的主題所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員一般理解相同的含義。

33、本文使用的術(shù)語“抑制劑”，是指周期依賴性激酶6和9的酶活性被抑制。

34、上述載體為“藥用載體”，具體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)稀釋劑、賦形劑(如水等)、填充劑(如淀粉等)、粘合劑(如纖維素衍生物、明膠等)、濕潤劑(如甘油等)、崩解劑(如瓊脂、碳酸鈣等)、吸收促進(jìn)劑(如季銨化合物等)、表面活性劑(如十六烷醇等)、吸附載體(如高齡土和皂黏土等)、潤滑劑(如滑石粉等)，必要時還可以加入香味劑、甜味劑等。

35、所述的“藥學(xué)上可接受的任一劑型”適用于通過任何適當(dāng)途徑給藥，如口服(包括含服或舌下給藥)、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括含服、舌下給藥或經(jīng)皮給藥)、陰道給藥或胃腸外給藥(包括皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射或皮內(nèi)注射)途徑。這些制劑可由藥劑學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備。例如，通過將活性成分與載體或賦形劑混在一起的方法。

36、有益效果

37、本發(fā)明得到的cdk6/9雙重抑制劑具有顯著的cdk6和cdk9抑制活性，顯著抑制炎性因子誘導(dǎo)的人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞(hacat細(xì)胞)的炎性增生及抑制ifn-γ/tnf-α聯(lián)合誘導(dǎo)的hacat細(xì)胞中stat3的磷酸化，阻斷銀屑病進(jìn)展的關(guān)鍵通路并且顯著抑制ifn-γ/tnf-α聯(lián)合誘導(dǎo)的hacat細(xì)胞中主要的銀屑病相關(guān)炎性因子的表達(dá)水平，抑制銀屑病皮炎；本發(fā)明得到的cdk6/9雙重抑制劑對銀屑病炎性增生的有明顯的抑制作用且無顯著毒性。

38、通過本發(fā)明提供的cdk6/9雙重抑制劑的制備方法，能夠得到上述cdk6/9雙重抑制劑。

技術(shù)特征：

1.一種化合物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)如式1所示；

2.一種藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑包括權(quán)利要求1所述的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或其氘代物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括：鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、鈉鹽或鉀鹽。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑還包括載體或賦形劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包括用于自身免疫性疾病的治療劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑的劑型為臨床上或藥學(xué)上可接受劑型，所述劑型包括口服給藥制劑、直腸給藥制劑、經(jīng)鼻給藥制劑、局部給藥制劑、陰道給藥制劑或胃腸外給藥制劑。

7.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，制備第一中間體中溶劑為dmf，催化劑為k2co3。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，制備第三中間體中溶劑為dmso，催化劑為k2co3。

10.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求2-6任一項所述的藥物制劑在制備自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種CDK6/9雙重抑制劑及其制備方法與應(yīng)用，這種抑制劑同時具有CDK6和CDK9抑制活性，對銀屑病細(xì)胞模型的異常增生和炎性因子紊亂有抑制作用，并且且具有較好的安全性和CDK家族內(nèi)的選擇性；這種抑制劑可用作銀屑病皮炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的治療藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：汪洋,馬曉東,汝一銘,趙芳,左豪杰
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9