本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，特別涉及手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法。

背景技術(shù)：

1、c-糖氨基酸是一類獨(dú)特的化合物，廣泛存在于自然界中，具有極其多樣的生物學(xué)特性。糖基化被認(rèn)為是氨基酸或肽的有效結(jié)構(gòu)修飾，可以增強(qiáng)相關(guān)分子的親水性，從而提高其隨后的藥理活性和生物利用度。更重要的是，將多肽中甘氨酸殘基的c(sp3)-h糖基化可以為修飾肽骨架提供便利。隨著糖基化在多肽藥物研發(fā)中展現(xiàn)的重要作用，不對(duì)稱c(sp3)-h糖基化合成受到越來越多的關(guān)注。盡管已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但相關(guān)的立體選擇性c(sp3)-c(sp3)偶聯(lián)仍面臨重大挑戰(zhàn)，特別是光催化氨基酸和多肽的不對(duì)稱c(sp3)-c(sp3)-h糖基化。近年來，國內(nèi)外報(bào)道的不對(duì)稱糖基化方法有很多，其中光誘導(dǎo)金屬催化的c-h功能化是常用的一種有效手段。然而在此反應(yīng)中，c(sp3)-h糖基化的立體選擇性是由導(dǎo)向基團(tuán)、金屬和手性膦配體共同決定的。因此，尋找無金屬、導(dǎo)向基團(tuán)、操作簡單的條件來實(shí)現(xiàn)氨基酸衍生物的c(sp3)-c(sp3)-h糖基化具有里程碑意義。

2、因此，有必要開發(fā)一種手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的是提供手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，以樟腦內(nèi)磺酰胺作為手性助劑衍生的苯基甘氨酰胺與糖nhp酯為原料，通過藍(lán)光介導(dǎo)的立體選擇性c(sp3)-c(sp3)-h糖基化合成c-糖氨基酸衍生物。該反應(yīng)條件溫和、操作簡單、底物適用范圍廣、原子利用率高，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，所述方法包括：

4、以樟腦內(nèi)磺酰胺衍生的苯基甘氨酰胺與糖nhp酯為原料，以光敏劑為催化劑，在溶劑和藍(lán)光照射條件下，合成c-糖氨基酸衍生物，其化學(xué)反應(yīng)式為：

5、

6、其中：

7、r1為氫、鹵素、甲氧基、甲基、叔丁基、三氟甲基或苯基；

8、r2為(-)樟腦內(nèi)磺酰胺或(+)樟腦內(nèi)磺酰胺；

9、n為0或1；op為含氧烷基或芐基。

10、進(jìn)一步地，所述光敏劑包括署紅、三(2,2'-聯(lián)吡啶)二氯化釕、玫瑰紅、3,4,5,6-四(3,6-二苯基-9-咔唑基)-對(duì)苯二腈、10-苯基-10h-吩噻嗪或二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2'-聯(lián)(4-叔丁基吡啶)]銥二(六氟磷酸)鹽中的至少一種。

11、進(jìn)一步地，所述溶劑選自二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃或甲苯中的一種。

12、進(jìn)一步地，所述樟腦內(nèi)磺酰胺衍生的苯基甘氨酰胺：糖nhp酯：光敏劑的摩爾為1:(1.2-2.0)：(0.02-0.05)。

13、進(jìn)一步地，所述樟腦內(nèi)磺酰胺衍生的苯基甘氨酰胺的反應(yīng)濃度為0.05-0.2mol/l。

14、進(jìn)一步地，所述糖nhp酯的結(jié)構(gòu)式選自如下化合物2a-2h：

15、

16、本發(fā)明實(shí)施例中的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案，至少具有如下技術(shù)效果或優(yōu)點(diǎn)：

17、本發(fā)明提供的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，以樟腦內(nèi)磺酰胺作為手性助劑衍生的苯基甘氨酰胺與糖nhp酯為原料，通過藍(lán)光介導(dǎo)的立體選擇性c(sp3)-c(sp3)-h糖基化合成c-糖氨基酸衍生物。該反應(yīng)條件溫和、操作簡單、底物適用范圍廣、原子利用率高，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述光敏劑包括署紅、三(2,2'-聯(lián)吡啶)二氯化釕、玫瑰紅、3,4,5,6-四(3,6-二苯基-9-咔唑基)-對(duì)苯二腈、10-苯基-10h-吩噻嗪或二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2'-聯(lián)(4-叔丁基吡啶)]銥二(六氟磷酸)鹽中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述溶劑選自二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃或甲苯中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述樟腦內(nèi)磺酰胺衍生的苯基甘氨酰胺：糖nhp酯：光敏劑的摩爾為1:(1.2-2.0)：(0.02-0.05)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述樟腦內(nèi)磺酰胺衍生的苯基甘氨酰胺的反應(yīng)濃度為0.05-0.2mol/l。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述糖nhp酯的結(jié)構(gòu)式選自如下化合物2a-2h：

7.一種權(quán)利要求1-6任一所述的方法制備得到的手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成c-糖氨基酸衍生物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種手性助劑輔助立體選擇性糖基化合成C?糖氨基酸衍生物的方法，以樟腦內(nèi)磺酰胺作為手性助劑衍生的苯基甘氨酰胺與糖NHP酯為原料，在藍(lán)光照射下經(jīng)光敏劑催化立體選擇性C(sp<supgt;3</supgt;)?C(sp<supgt;3</supgt;)?H糖基化合成C?糖氨基酸衍生物。與傳統(tǒng)合成方法相比，本方法不需要金屬，不需要導(dǎo)向基團(tuán)，不需要手性配體，后處理簡便；不需要高溫高壓，條件相對(duì)溫和；使用(?)/(+)樟腦內(nèi)磺酰胺作手性助劑，可分別得到立體選擇性好(d.r>20:1)的不同構(gòu)型產(chǎn)物；底物適用范圍廣，操作步驟簡單，產(chǎn)物收率高。

技術(shù)研發(fā)人員：呂光輝,何冬琴,王陽陽,田興琴,陳鵬,王俊偉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9