本發(fā)明屬于非均相催化有機(jī)合成領(lǐng)域，公開(kāi)一種利用非均相催化劑實(shí)現(xiàn)雜環(huán)化合物定向氘代的新方法。

背景技術(shù)：

1、氘是氫的一種同位素，由于c-d鍵的鍵能比c-h鍵的鍵能高，將化合物中的c-h鍵轉(zhuǎn)化為c-d鍵可以增強(qiáng)其穩(wěn)定性。因此，氘標(biāo)記的化合物廣泛應(yīng)用于材料、化學(xué)、生物醫(yī)藥、分析科學(xué)等諸多領(lǐng)域。尤其是在藥物分子的特定位置中引入氘可以改變其吸收、分布、代謝和排泄特性，增強(qiáng)藥物活性。

2、氘標(biāo)記化合物的合成主要有兩種途徑：一種是多步合成法，即從氘標(biāo)記的前驅(qū)體開(kāi)始通過(guò)化學(xué)合成的方法逐步制備氘標(biāo)記的目標(biāo)化合物。一種是氫的同位素交換法(hie)，即將化合物分子中的h原子與氘源中的d原子進(jìn)行氫氘交換，從而得到氘標(biāo)記的目標(biāo)化合物。由于多步合成法在合成氘代化合物的過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生脫氘和氘轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，氫的同位素交換法因具有簡(jiǎn)便有效等優(yōu)點(diǎn)得到了更加廣泛的應(yīng)用。

3、雜環(huán)化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，可以用于制備抗癌藥物、抗病毒藥物等。近年來(lái)，眾多研究學(xué)者為實(shí)現(xiàn)雜環(huán)類化合物的氘代作出了巨大的努力，如(1)wei?huang等人使用ag2co3作為催化劑，以2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯為配體，k2co3作為堿，dmso為溶劑，d2o作為氘源，在室溫下實(shí)現(xiàn)了五元雜環(huán)化合物α位的氫氘交換；(org.lett.2019,21,6745-6749)(2)hartwig等人以銀鹽ag2co3為催化劑，johnphos為配體，ch3od為氘源，實(shí)現(xiàn)了五元雜環(huán)化合物α位的氫氘交換；(acs?catal.2021,11,1119-1127)(3)hong-hai?zhang組以ag2co3為催化劑，mephos為配體，甲苯為溶劑，d2o為氘源，實(shí)現(xiàn)了噻吩類化合物的全氘代。(org.biomol.chem.2022,20,1176-1180)

4、在上述反應(yīng)體系中，均需銀鹽ag2co3作為催化劑，且需要額外添加含膦的配體，這導(dǎo)致反應(yīng)體系變得復(fù)雜，不利于后續(xù)產(chǎn)物的分離提純，催化劑也難以回收重復(fù)利用。這些缺點(diǎn)阻礙了工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)，不符合綠色可持續(xù)發(fā)展的理念。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決背景技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明以酸性沸石hbeta為催化劑，d2o為氘源，在不需要額外添加劑的情況下即可實(shí)現(xiàn)雜環(huán)類化合物中雜原子α位氫的氘代以及部分苯并雜環(huán)體系β位的氘代。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、將設(shè)定量的hbeta沸石、d2o、雜環(huán)類化合物加入玻璃反應(yīng)管中，在設(shè)定的反應(yīng)溫度下反應(yīng)一段時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)離心、過(guò)濾、萃取、旋蒸、干燥即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。

4、

5、x選自n；y選自s；z選自o；r選自苯基；r1分別獨(dú)立選自苯基、甲基或h；r2獨(dú)立選自溴、氯。

6、進(jìn)一步的，本發(fā)明中的反應(yīng)溫度為60～100℃，優(yōu)選為80℃。

7、進(jìn)一步的，本發(fā)明中的反應(yīng)時(shí)間為4～12h，優(yōu)選為6h。

8、進(jìn)一步的，本發(fā)明中雜環(huán)類化合物與d2o的摩爾比為1:(10～50)，優(yōu)選為1:(15～45)，進(jìn)一步優(yōu)選為1:(20～40)。

9、進(jìn)一步的，本發(fā)明中hbeta沸石催化劑的質(zhì)量與雜環(huán)化合物的摩爾量比為(20～80)mg:1mmol，優(yōu)選為(25～75)mg:1mmol，進(jìn)一步優(yōu)選為(30～70)mg:1mmol。

10、進(jìn)一步的，hbeta沸石先是通過(guò)常規(guī)水熱合成法制備得到beta沸石，beta沸石再經(jīng)過(guò)兩次銨交換得到hbeta沸石。

11、即將硅溶膠、偏鋁酸鈉、氫氧化鈉、四乙基氫氧化銨、含季銨鹽的陽(yáng)離子共聚物(rcc)混合攪拌均勻后，裝到反應(yīng)釜中晶化，晶化完成后，經(jīng)過(guò)過(guò)濾、洗滌、干燥、煅燒得到beta沸石；凝膠體系的組成al2o3:32sio2:2na2o:0.01rcc:2.6tpaoh:296h2o。

12、將得到的beta沸石和一定濃度的硝酸銨水溶液在設(shè)定的溫度下交換一段時(shí)間，交換完成后，經(jīng)過(guò)過(guò)濾、洗滌、干燥、煅燒，相同的步驟交換兩次即得到hbeta沸石催化劑。

13、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)勢(shì)：

14、(1)反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，無(wú)需額外添加劑的使用。目前常見(jiàn)酸催化的氫氘交換策略和金屬催化的氫氘交換策略在生產(chǎn)的過(guò)程中會(huì)在一定程度上產(chǎn)生工業(yè)污染和金屬污染，而本發(fā)明以沸石為催化劑，可以實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)便、高效、無(wú)毒的氫氘交換。

15、(2)催化劑具有優(yōu)良的催化活性，可獲得優(yōu)異的收率和氘代率。

技術(shù)特征：

1.一種雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：將雜環(huán)化合物、氘代試劑、hbeta沸石催化劑混合，在設(shè)定的溫度下反應(yīng)一段時(shí)間，至少對(duì)雜環(huán)化合物中雜原子鄰位c-h進(jìn)行氘代，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)離心、過(guò)濾、萃取、旋蒸、干燥得到氘代雜環(huán)化合物；雜環(huán)化合物中的雜環(huán)結(jié)構(gòu)為呋喃、噻吩、噻唑中的一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：所述的氘代試劑為d2o。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：雜環(huán)化合物與氘代試劑的摩爾比為1:(10～50)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：所述hbeta沸石催化劑的質(zhì)量與雜環(huán)化合物的摩爾量比為(20～80)mg:1mmol。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為：60～100℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：所述的反應(yīng)時(shí)間為：4～12h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述雜環(huán)化合物定向氘代的新方法，其特征在于：所述雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為：得到的對(duì)應(yīng)的氘代雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了雜環(huán)化合物定向氘代的新方法。本發(fā)明以雜環(huán)化合物為原料，重水為氘源，HBeta沸石為催化劑，在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)了氘代雜環(huán)化合物的制備。本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、高效、綠色等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)實(shí)現(xiàn)雜環(huán)類化合物的氘代具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：唐天地,袁程龍,傅雯倩,張磊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：常州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6