本發(fā)明屬于合成化學(xué)，具體涉及蘇沃雷生中間體高手性純度的制備方法。

背景技術(shù)：

1、失眠已成為了一種普遍的現(xiàn)代社會(huì)健康問題，長期影響著廣大人群的生活質(zhì)量。有研究表明：隨著人年齡增長，失眠狀況會(huì)在人群中越來越普遍。隨著我國人口的老齡化，老年人口數(shù)量在持續(xù)上升，失眠患者的數(shù)目還會(huì)進(jìn)一步的增長?，F(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏越來越快，中青年人生活壓力越來越大，失眠癥狀也逐漸在中青年人群中蔓延開來，由此可見，治療失眠的藥物市場需求巨大。近年來，食欲素受體成為新的治療失眠癥的作用靶點(diǎn)，食欲素受體拮抗劑也成為治療失眠的一類新型藥物，蘇沃雷生就是首個(gè)被批準(zhǔn)上市的食欲素受體拮抗劑。

2、蘇沃雷生的合成路線較多，其中七元環(huán)手性中間體為合成路線不可避免中間體，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的cbz保護(hù)的七元環(huán)手性中間體合成路線不多。

3、專利wo2016020404a1公開了該關(guān)鍵中間體的一種合成方法，其使用n-boc-乙二胺與2,2,6-三甲基-4h-1,3-二英-4-酮為起始物料，經(jīng)高溫加熱反應(yīng)制得化合物1?；衔?經(jīng)硼氫化鈉還原制得化合物2?；衔?在硼氫化鈉和大量三氟乙酸存在下，還原得到化合物3?；衔?再上cbz得到化合物4，化合物4經(jīng)次鈉(次氯酸鈉)氧化得到化合物5，化合物5經(jīng)甲醇-氯化氫脫boc成鹽得到化合物6，化合物6經(jīng)三乙酰氧基硼氫化鈉還原關(guān)環(huán)得到化合物7，化合物7經(jīng)過手性拆分試劑拆分，再精制，游離，得到蘇沃雷生中間體。其反應(yīng)路線式如下所示：

4、

5、此專利路線，起始物料較貴，路線長，造成總收率低?；衔?的制備需要在150℃高溫下進(jìn)行?；衔?、化合物3的制備需要在0℃低溫下進(jìn)行，且需要用到易爆試劑硼氫化鈉，大量的三氟乙酸等?；衔?需要用到大量次鈉氧化?；衔?需要用昂貴的三乙酰氧基硼氫化鈉還原。反應(yīng)過程中高溫、易爆還原劑、氧化劑、大量酸的使用對(duì)生產(chǎn)設(shè)備有特殊要求，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

6、同時(shí)此專利路線，最大的問題是制備的蘇沃雷生中間體需要用到拆分劑拆分，拆分收率低，拆分后的產(chǎn)品需要精制，最終手性純度最高只能到97.7％。用此產(chǎn)品再次精制，手性純度未見明顯提高，此路線生產(chǎn)的產(chǎn)品不具有市場競爭優(yōu)勢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)路線長，成本高，易爆試劑的大量使用，廢酸多，以及手性純度低等缺陷。本發(fā)明提出了一種高手性純度蘇沃雷生中間體的制備方法，大大簡化了合成工藝，提高了收率和純度，減少了易爆試劑、大量酸的使用，且所用溶劑、催化劑均可回收，綠色環(huán)保，同時(shí)通過此方法生產(chǎn)的蘇沃雷生中間體手性純度可達(dá)99.5％以上，具有很強(qiáng)的市場競爭優(yōu)勢。其反應(yīng)路線如下所示：

2、

3、本發(fā)明以(5r)-六氫-5-甲基-1-芐基-1h-1,4-二氮雜卓(此物料自制，也可以通過市場購買，手性純度達(dá)99.8％)為起始原料，三乙胺做堿，二氯甲烷做溶劑，與boc酸酐反應(yīng)得到中間體1。合成的中間體1經(jīng)過鈀碳催化脫芐基得到中間體2，中間體2再與cbz試劑反應(yīng)，得到中間體3，中間體3在酸性條件下脫去boc保護(hù)基，得到粗產(chǎn)品，經(jīng)過精餾，得到蘇沃雷生中間體。本發(fā)明合成工藝簡單，具有較好收率，手性純度達(dá)99.8％以上，溶劑、催化劑可回收使用，綠色環(huán)保。

4、根據(jù)本發(fā)明高手性純度蘇沃雷生中間體的制備方法包括以下步驟：

5、步驟(1)：在二氯甲烷中，加入(5r)-六氫-5-甲基-1-芐基-1h-1,4-二氮雜卓(sm)，攪拌溶解，加入第一堿，降溫至-5～20℃，滴入boc酸酐，反應(yīng)完后，反應(yīng)液經(jīng)水洗，有機(jī)層減壓濃縮干，得到中間體1，中間體1的結(jié)構(gòu)式如式1所示；

6、步驟(2)：將步驟(1)制備的中間體1溶解在醇類溶劑中，加入鈀類催化劑，然后氮?dú)庵脫Q，氫氣置換，再加熱進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液過濾，濃縮，得到中間體2，中間體2的結(jié)構(gòu)式如式2所示；

7、步驟(3)：將步驟(2)制備的中間體2溶解在非質(zhì)子性溶劑中，加入第二堿，降溫，滴加cbz試劑，滴完，保溫反應(yīng)，等反應(yīng)完后，反應(yīng)液經(jīng)水洗，有機(jī)層濃縮干，得到中間體3，中間體3的結(jié)構(gòu)式如式3所示；

8、步驟(4)：將步驟(3)制備的中間體3溶解在有機(jī)溶劑中，再加入酸性試劑，于室溫下攪拌反應(yīng)，等反應(yīng)完后，將反應(yīng)液濃縮干，加入二氯甲烷，用氫氧化鈉調(diào)ph至堿性，有機(jī)層經(jīng)水洗，濃縮干，蒸餾，得到高手性純度蘇沃雷生中間體，所述蘇沃雷生中間體為1-[(5r)-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]甲酸芐酯(即蘇沃雷生中間體，結(jié)構(gòu)式如式a所示)。

9、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(1)中的第一堿可以選自有機(jī)堿：三乙胺，二異丙基乙胺，dbu；也可選自無機(jī)堿：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等，優(yōu)選有機(jī)堿三乙胺。

10、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(1)中反應(yīng)溫度-5～20℃，優(yōu)先0～10℃。

11、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(1)中boc酸酐用量為化合物sm的1.0-2.0當(dāng)量，優(yōu)選1.0-1.3當(dāng)量。

12、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(2)所選醇類溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，或其中任意兩種組合，優(yōu)選甲醇。

13、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(2)所選鈀類催化劑選自5％鈀碳，10％鈀碳，5％氫氧化鈀，10％氫氧化鈀，或其中任意兩種組合，優(yōu)選10％鈀碳。

14、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(2)中鈀催化劑用量為中間體1投料量的5％～25％，優(yōu)選中間體1投料量10％。

15、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(2)中反應(yīng)溫度20～60℃，優(yōu)先40～50℃。

16、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(3)所選非質(zhì)子性溶劑選自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，四氫呋喃，乙腈，或其中任意兩種組合，優(yōu)選二氯甲烷。

17、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(3)中第二堿可以選自有機(jī)堿：三乙胺，二異丙基乙胺，dbu；也可選自無機(jī)堿：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等，優(yōu)選有機(jī)堿三乙胺。

18、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(3)中中間體2、三乙胺、cbz試劑用量比為1.0：1.1～2.0：1.1～2.0，優(yōu)選1.0：1.2：1.2。

19、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(4)所選溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷，或其中任意兩種組合，優(yōu)選異丙醇。

20、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(4)所選酸性試劑選自濃鹽酸，三氟乙酸，對(duì)甲苯磺酸，氯化氫甲醇溶液，乙醇氯化氫溶液，氯化氫異丙醇溶液，或其中任意兩種組合，優(yōu)選氯化氫異丙醇溶液。

21、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(4)中，反應(yīng)結(jié)束后，后處理采用加入二氯甲烷，氫氧化鈉調(diào)ph，水洗，有機(jī)層濃縮干，得到粗品。

22、優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，所述的步驟(4)中，粗品的提純，采用油泵減壓蒸餾提純。

23、技術(shù)效果

24、本發(fā)明的制備方法以自制手性純度高的(5r)-六氫-5-甲基-1-芐基-1h-1,4-二氮雜卓(sm)為起始物料，通過boc酸酐上boc，得到高純度的中間體1，此中間體無需提純，直接可以用于下步反應(yīng)。中間體1在10％鈀碳催化下，脫去芐基保護(hù)基，得到中間體2，此過程用到的鈀催化劑可以反復(fù)套用，也可用于鈀催化劑生產(chǎn)廠家回購金屬鈀，大大節(jié)約成本。中間體2與cbz試劑反應(yīng)，得到中間體3。中間體3在酸性條件脫boc，得到蘇沃雷生中間體粗品，無需成鹽拆分，粗品直接油泵減壓精餾，得到手性純度達(dá)99.8％的蘇沃雷生中間體，hplc檢測純度99.3％(目前市場售賣純度98％)。本發(fā)明采用全新的合成路線，以自制高手性純度的(5r)-六氫-5-甲基-1-芐基-1h-1,4-二氮雜卓(sm)為起始物料引入手性，得到的產(chǎn)品手性純度很高，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率也高，總成本低，催化劑可重復(fù)使用，制備方法對(duì)設(shè)備要求低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。