本發(fā)明涉及醫(yī)藥的，具體涉及一種姜黃素改性多粘菌素b的合成方法。

背景技術(shù)：

1、多粘菌素b是一種用于治療嚴重革蘭氏陰性菌感染的多肽類抗生素，盡管其對多重耐藥菌株具有顯著療效，但其在實際應(yīng)用中存在一些明顯不足。首先，多粘菌素b的毒性問題突出，尤其是對腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大。其次，多粘菌素b的藥代動力學(xué)特點較復(fù)雜，需通過靜脈注射給藥，這增加了治療的不便性，并且可能出現(xiàn)局部注射部位不適或過敏反應(yīng)。再次，隨著臨床使用的增加，部分病原菌對多粘菌素b出現(xiàn)了耐藥性，削弱了其抗菌效果。

2、姜黃素(cur)作為從姜黃中提取的多酚類化合物，具有抗炎、抗菌、抗癌等多種生物活性，但其在實際應(yīng)用中存在諸多不足，限制了其臨床推廣。首先，姜黃素的水溶性極低，導(dǎo)致其在體內(nèi)的吸收率較差，生物利用度極為有限，無法達到理想的治療效果。其次，姜黃素在胃腸道中易被快速代謝和清除，進一步縮短了其在體內(nèi)的半衰期，限制了其持續(xù)的藥理作用。姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)不夠穩(wěn)定，易受光照、ph值及溫度的影響而分解，導(dǎo)致其在制劑中的保存和使用過程中存在不穩(wěn)定性。再次，雖然姜黃素廣泛用于食品及保健品中，但其安全性數(shù)據(jù)在高劑量長期使用時仍需進一步評估。因此，亟需通過化學(xué)修飾、納米載體包裹等技術(shù)手段提升姜黃素的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，以克服其現(xiàn)有不足，拓展其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供了一種姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，合成的藥物可以在水中自組裝成100nm左右的納米粒子，改善了姜黃素的水溶解性差的問題，并且納米粒子的結(jié)構(gòu)使得多粘菌素b更容易配比成吸入制劑，降低多粘菌素b的腎毒性。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其包括以下步驟：

3、(1)合成醛基修飾的姜黃素cf：將姜黃素和對醛基苯甲酸混合，加入無水四氫呋喃，生成紅色溶液；隨后，加入脫水劑二環(huán)己基碳二亞胺和催化劑4-二甲氨基吡啶，在室溫下反應(yīng)48小時后，去除雜質(zhì)，加入硅膠粉，混合均勻，使樣品充分沾在硅膠粉上，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機溶劑，得到紅色硅膠粉末；將產(chǎn)物進行柱層析分離，得到黃色粉末cf；

4、(2)合成姜黃素改性多粘菌素b：將cf溶于二甲基亞砜，置于玻璃瓶中，將多粘菌素b硫酸鹽溶于去離子水，緩慢滴加至玻璃瓶的溶液中，攪拌，室溫反應(yīng)36小時，將反應(yīng)完的溶液透析，除去二甲基亞砜以及未反應(yīng)的小分子，48小時后，得到透析液，冷凍干燥，得到姜黃素改性多粘菌素b的黃色粉末；

5、(3)制備納米粒子：將步驟(2)的黃色粉末，溶于去離子水中，震蕩溶解，得到姜黃素改性多粘菌素b納米粒子。

6、同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：本發(fā)明合成的姜黃素改性多粘菌素b(cpb)，通過酯化反應(yīng)和席夫堿縮合反應(yīng)將姜黃素和多粘菌素b通過化學(xué)反應(yīng)鍵連接起來，合成的cpb可以在水中自組裝成100nm左右的納米粒子(nps)，改善了姜黃素的水溶解性差的問題，并且nps的結(jié)構(gòu)可以使得多粘菌素b更容易配比成吸入制劑，降低多粘菌素b的腎毒性。

技術(shù)特征：

1.一種姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：其包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，將5.075mmol姜黃素和2.03mmol對醛基苯甲酸置于100ml圓底燒瓶中，加入50ml無水四氫呋喃thf；隨后，加入2.64mmol二環(huán)己基碳二亞胺和0.245mmol催化劑4-二甲氨基吡啶。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，在室溫下反應(yīng)48小時后，抽濾2次，去除雜質(zhì)，加入10g硅膠粉。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，柱層析分離中，二氯甲烷：乙酸乙酯的體積比＝20:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，將0.032mmol?cf溶于4ml二甲基亞砜，置于20ml的玻璃瓶中；多粘菌素b硫酸鹽0.048mmol溶于1ml去離子水。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，透析時截留分子量3000。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中，通過動態(tài)光散射和透射電鏡觀察nps的尺寸和形貌，姜黃素改性多粘菌素b在水中形成直徑為100nm的粒子。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：姜黃素：對醛基苯甲酸：二環(huán)己基碳二亞胺：4-二甲氨基吡啶的投料摩爾比例控制在1.5：1：1：0.1～3：1：1.5：0.2之間。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素改性多粘菌素b的合成方法，其特征在于：姜黃素：對醛基苯甲酸的投料摩爾比例控制在1.5:1-3:1之間，對醛基苯甲酸：二環(huán)己基碳二亞胺：4-二甲氨基吡啶＝1:1.3:0.12。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種姜黃素改性多粘菌素B的合成方法，合成的藥物可以在水中自組裝成100nm左右的納米粒子，改善了姜黃素的水溶解性差的問題，并且納米粒子的結(jié)構(gòu)使得多粘菌素B更容易配比成吸入制劑，降低多粘菌素B的腎毒性。合成方法包括：(1)以姜黃素為起始原料，加入對醛基苯甲酸，通過酯化反應(yīng)生成醛基修飾的姜黃素CF；(2)將得到的CF與多粘菌素B通過席夫堿縮合反應(yīng)，合成姜黃素改性的多粘菌素B；(3)對步驟(2)得到的產(chǎn)物進行自組裝，獲得納米粒子。

技術(shù)研發(fā)人員：曹彬,馮文麗
受保護的技術(shù)使用者：中日友好醫(yī)院（中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30