本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料，涉及一種抗菌抗粘附功能乳液及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、中長期植入類醫(yī)療器械通常由高分子材料制成，可用于輔助治療多種疾病，主要應(yīng)用于腫瘤科、麻醉科、icu等危重科室。但隨醫(yī)療器械植入時間的增加，材料的內(nèi)在疏水性在生理環(huán)境下誘導(dǎo)顯著的非特異性蛋白吸附，這可能導(dǎo)致許多潛在的免疫反應(yīng)，如細(xì)胞粘附、血小板粘附、血液凝固和血栓形成等。同時引發(fā)一系列涉及生物污染過程的事件，導(dǎo)致炎癥、局部感染和植入材料的排斥，進(jìn)而引發(fā)菌血癥、敗血癥、甚至膿毒血癥，嚴(yán)重時有死亡的風(fēng)險。

2、以生物材料為中心的感染涉及細(xì)菌與生物材料表面的粘附和隨后的定植，黏附在醫(yī)療器械表面的致病菌所引發(fā)的醫(yī)源性感染問題已成為全球范圍內(nèi)對患者健康威脅最大的隱患之一，嚴(yán)重危及社會公共衛(wèi)生安全。微生物污染使得植入醫(yī)療器械表面形成細(xì)菌和真菌生物膜，生物膜是微生物的復(fù)雜聚集，與浮游態(tài)細(xì)菌相比具有多重耐藥性及免疫逃逸能力，所以具有高致病、難治愈的特性，也會給患者帶來巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。預(yù)防細(xì)菌粘附或至少顯著降低活細(xì)菌的數(shù)量，同時使得生物材料表面具備抗菌功能，是能夠最大限度地減少細(xì)菌感染的有效方法。因此，在植入類醫(yī)療器械表面制備具有抗菌抗粘附功能的涂層降低感染和凝血風(fēng)險具有非常重要的應(yīng)用價值。

3、目前國內(nèi)已有多種類型的抗菌抗粘附涂層，中國專利申請cn106075577a提出了一種基于有機(jī)胍鹽和聚乙二醇的抗菌涂層，通過合成甲苯磺?；垡叶紗蜗┍?，與胍鹽結(jié)合得到功能化的二嵌段共聚物，然后再將二嵌段共聚物烯丙基功能化，通過反復(fù)沉降溶解及純化過程得到聚合物。該發(fā)明采用氬等離子體技術(shù)進(jìn)行涂層前處理，作用于聚二甲基硅氧烷材料具有良好的抗菌和抗黏附性能。但該發(fā)明并沒有驗證涂層的牢固性及耐洗脫性，暫無法確定可發(fā)揮抗菌和抗黏附功能的時效性。

4、中國專利申請cn104327663a公開了一種具有防污和抗菌雙重功效的聚合物涂層，將具有兩性離子結(jié)構(gòu)的共聚物甲氧基聚乙二醇-b-聚甲基丙烯酸乙酯二甲基磺丙基甜菜堿-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與3-氯丙基三乙氧基硅烷進(jìn)行季銨化反應(yīng)制得。使用前需將基材置入高濃度的雙氧水和濃硫酸混合液中處理活化，主要應(yīng)用于玻璃及金屬表面的船舶、海洋工程機(jī)械和污水處理設(shè)備，前處理工藝生產(chǎn)效率及安全性還存在較大問題，不適用于高分子材料產(chǎn)品中。中國專利cn102307955b提供了一種由兩性離子聚合物形成的具備無污、抗菌和抗血栓功能的接出型接枝復(fù)合體，通過接枝連接于基材表面，可抵御生物材料的附著，具備良好的生物相容性且無細(xì)胞毒性。但構(gòu)建方法過程較為復(fù)雜，基材需在底涂液中反復(fù)浸漬4次，通過長時間的干燥后再進(jìn)行接枝聚合反應(yīng)，且接枝工藝能夠應(yīng)用的基材比較受限。

5、中國專利cn104710644b提出了一種采用紫外光引發(fā)的轉(zhuǎn)移終止聚合方式，構(gòu)建抗菌抗粘附刷底層和抗菌刷上層的雙層結(jié)構(gòu)刷。而細(xì)菌感染過程通常為先粘附、后滋生，這種結(jié)構(gòu)易導(dǎo)致細(xì)菌粘附和死細(xì)菌堆積，進(jìn)而影響了表面抗菌性能。cn111995788b公開了一種具有細(xì)菌響應(yīng)性的聚合物刷制備方法，采用紫外光引發(fā)活性聚合方式構(gòu)建雙層表面，使得到聚合物刷具有抗細(xì)菌粘附層在上、抗菌刷層在下的雙層結(jié)構(gòu)，不僅賦予材料表面抗細(xì)菌粘附特性，而且具有優(yōu)異的血液相容性和細(xì)胞相容性。但該響應(yīng)面發(fā)揮作用需要受到生理ph值的影響，而臨床實際應(yīng)用環(huán)境中的多變性和復(fù)雜性，也增強(qiáng)了抗菌功能不可調(diào)控性的風(fēng)險。

6、中國專利cn109529128b公開了一種抗感染涂層及其制備方法，首先對醫(yī)用高分子材料表面進(jìn)行光引發(fā)劑的涂覆處理；然后置于包括抗粘附單體、聚合單體和聚乙二醇二丙烯酸酯的混合溶液中，通過紫外交聯(lián)反應(yīng)得到具有凝膠涂層的材料；最后將該材料置于偶聯(lián)試劑中進(jìn)行過夜負(fù)載抗生素反應(yīng)，得到抗菌涂層。該涂層通過抗生素溶出型的方式達(dá)到抗菌目的，隨著時間的延長，抗菌性能逐漸下降，且抗生素與機(jī)體長期接觸會降低微生物對藥物的敏感性，提升其耐受性和抵抗能力，耐藥微生物易入侵其它部位產(chǎn)生并發(fā)感染。

7、中國專利cn107759104b公開了一種基于si-atrp法的季銨化聚合物刷抗菌材料及其制備方法，先將材料表面修飾上活性基團(tuán)，然后與丙烯酰胺類單體聚合得到聚合物刷基底材料；再進(jìn)行酰胺降級反應(yīng)和季銨化反應(yīng)，得到季銨化聚合物刷抗菌材料。該發(fā)明的方法簡單，成本較低，易于工業(yè)化生產(chǎn)，但對基材選擇性較高，且未證實該方法的安全性。

8、目前，現(xiàn)有的抗菌抗粘附雙功能結(jié)合表面多為功能聚合物刷結(jié)構(gòu)，抗粘附發(fā)揮的時效性和范圍有限，同時功能乳液還具有安全性、耐藥性以及使用場景受限等方面問題，尚無理想的具有抗菌抗粘附且生物相容性良好的功能涂層材料提供給醫(yī)療器械，使其植入安全，長效抗菌抗粘附。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌抗粘附功能乳液，該乳液可應(yīng)用于多種醫(yī)療器械產(chǎn)品，不僅具備優(yōu)異的抗菌和抗粘附性能，且具有持久穩(wěn)定和無細(xì)胞毒性的特點。

2、本發(fā)明還提供了一種抗菌抗粘附功能乳液的制備方法、該乳液醫(yī)療器械產(chǎn)品上的應(yīng)用。

3、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

4、本發(fā)明提供一種抗菌抗粘附功能乳液，以抗菌功能單體和抗粘附功能單體為核心原料，以去離子水為溶劑，按比例添加疏水單元、親水單元、流平劑和附著力促進(jìn)劑，在多元丙烯酸酯功能交聯(lián)劑、內(nèi)交聯(lián)劑和引發(fā)劑的共同作用下，通過聚合交聯(lián)制備得到。

5、進(jìn)一步地，各原料組分包括如下重量份組成：抗菌功能單體10-15份、抗粘附功能單體12-18份、疏水單元25-40份、親水單元6-10份、流平劑0.1-1.0份、附著力促進(jìn)劑0.5-1.5份、多元丙烯酸酯功能交聯(lián)劑1-3份、內(nèi)交聯(lián)劑0.5-1.5份、引發(fā)劑0.3-0.9份、去離子水260-400份。

6、進(jìn)一步地，所述抗菌功能單體包括由聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽通過接枝改性制得的聚六亞甲基雙胍甲基丙烯酸（phmb-ma），通過首先將分子量為2000-3000?da的聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽使用強(qiáng)堿中和得到聚合雙胍，然后在37±2℃下按摩爾比1:1-1.5加入甲基丙烯酰氯與聚合雙胍反應(yīng)；后用四氫呋喃從水相中萃取未反應(yīng)的丙烯酰氯，再用石油醚對水相進(jìn)行萃取未反應(yīng)物質(zhì)和四氫呋喃，最后對水相進(jìn)行旋蒸和冷凍干燥分離純化后得到。

7、進(jìn)一步地，所述多元丙烯酸酯功能交聯(lián)劑包括二齒聚乙二醇丙烯酸酯線狀功能交聯(lián)劑和四齒聚乙二醇丙烯酸酯星狀功能交聯(lián)劑，通過將聚乙二醇二胺或四臂聚乙二醇四胺與甲基丙烯酸-n-琥珀酰亞胺酯溶解于二甲基甲酰胺中，在n,n-二異丙基乙胺催化作用下，室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)8-12h得到粗產(chǎn)物，再將粗產(chǎn)物放入截留量為2000da的透析袋中處理48-72h，凍干純化后得到二齒聚乙二醇丙烯酸酯線狀功能交聯(lián)劑或四齒聚乙二醇丙烯酸酯星狀功能交聯(lián)劑。

8、進(jìn)一步地，所述聚乙二醇二胺與所述甲基丙烯酸-n-琥珀酰亞胺酯的摩爾比為1:2-3；所述四臂聚乙二醇四胺與所述甲基丙烯酸-n-琥珀酰亞胺酯的摩爾比為1:4-5；所述聚乙二醇二胺分子量可選5000da，所述四臂聚乙二醇四胺分子量可選10000da。

9、進(jìn)一步地，所述抗粘附功能單體包括分子量為500-3000da的聚乙二醇甲基丙烯酸酯類單體；所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯類單體包括聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯和聚乙二醇乙基醚甲基丙烯酸酯的任意一種。

10、進(jìn)一步地，所述疏水單元由烷基丙烯酸酯類單體和含叔碳基的功能酯類單體組成；所述烷基丙烯酸酯類單體包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸月桂酯中的任意一種，所述含叔碳基的功能酯類單體包括丙烯酸叔碳甘油酯、甲基丙烯酸叔碳甘油酯、叔碳酸馬來酸酯和叔碳酸環(huán)氧丙烯酸酯中的任意一種。

11、進(jìn)一步地，所述內(nèi)交聯(lián)劑包括n,n-亞甲基雙丙烯酰胺、n,n-二羥乙基雙丙烯酰胺和n,n-乙烯基雙丙烯酰胺中的任意一種；所述流平劑為2,4,7,9-四甲基-5-癸炔-4,7-二醇聚氧乙烯醚；所述附著力促進(jìn)劑包括丙烯酸四氫糠基酯、2-四氫呋喃甲基丙烯酸酯和1,6己二醇二丙烯酸酯中的任意一種或多種；所述引發(fā)劑包括過硫酸銨、過硫酸鉀和過硫酸鈉中的任意一種；所述親水單元包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯中的任意一種。

12、本發(fā)明還提供了一種抗菌抗粘附功能乳液的制備方法，包括如下步驟：

13、s1，將親水單元、疏水單元和去離子水加入反應(yīng)容器，控制攪拌速率在300±20rpm/min下攪拌20-30min得到溶液a；

14、s2，在溶液a中加入抗菌功能單體、抗粘附功能單體、多元丙烯酸酯功能交聯(lián)劑和內(nèi)交聯(lián)劑，攪拌逐步升溫至70-90℃后得到溶液b；

15、s3，在溶液b中加入部分引發(fā)劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)3-6h，補(bǔ)加余量的引發(fā)劑，繼續(xù)反應(yīng)1-2h得到溶液c；

16、s4，將溶液c放入透析袋中透析處理48-72h，截留分子量為3000-4000da，除去多余水分后加入流平劑和附著力促進(jìn)劑，混合均勻，得到抗菌抗粘附功能乳液。

17、本發(fā)明最后還提供一種抗菌抗粘附功能乳液在抗菌抗黏附醫(yī)療產(chǎn)品中的應(yīng)用，將權(quán)利要求1-8任意一項所述的抗菌抗粘附功能乳液通過浸涂、刷涂、輥涂或噴涂的方式涂覆于醫(yī)療產(chǎn)品表面，于50-70℃下固化6-8h得到。其中：所述醫(yī)療產(chǎn)品包括中心靜脈導(dǎo)管、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管、血液透析導(dǎo)管、導(dǎo)尿管和留置針中的任意一種。所述醫(yī)療產(chǎn)品對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和白色念珠菌可達(dá)到＞99%抗菌效果，涂層脫落等級為0級；接觸角為42-53°，血小板數(shù)為81.3%-97.6%，具備優(yōu)異的抗血液黏附效果；在生理鹽水中洗脫30天后，依舊能夠?qū)崿F(xiàn)良好的抗菌抗粘附效果，無細(xì)胞毒性和溶血性。

18、本發(fā)明的有益效果是：

19、1.與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過復(fù)配親水單元和疏水單元體系構(gòu)建功能乳液的主鏈，然后將經(jīng)改性后聚六亞甲基雙胍甲基丙烯酸（phmb-ma）抗菌功能單體與聚乙二醇甲基丙烯酸酯類抗粘附功能單體與主鏈聚合，構(gòu)建聚合物刷結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗菌抗粘附作用。在聚合物刷結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，自制多元丙烯酸酯功能交聯(lián)劑的所有端基均能夠與主鏈聚合，形成“線層”和“面層”的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可表現(xiàn)出全方位的抗粘附性能，不僅能夠抗細(xì)菌粘附特性，而且還賦予表面優(yōu)異的血液相容性和細(xì)胞相容性。

20、2.本發(fā)明通過甲基丙烯酸-n-琥珀酰亞胺酯改性聚乙二醇二胺和四臂聚乙二醇四胺，引入丙烯酸酯基團(tuán)，生成二齒聚乙二醇丙烯酸酯線狀功能交聯(lián)劑和四齒聚乙二醇丙烯酸酯星狀功能交聯(lián)劑，進(jìn)一步提升交聯(lián)密度，覆蓋在聚合物表面形成高密度水化層，具有較高的穩(wěn)定性和立體阻礙效應(yīng)，該交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)所形成的超支化結(jié)構(gòu)增大與細(xì)菌的接觸面積，具有更好的穩(wěn)定性和抗粘附性。

21、3.本發(fā)明通過制備改性聚合雙胍功能單體，具有更好的可設(shè)計性和調(diào)控性，實現(xiàn)在不失去生物活性的情況下固定在醫(yī)用高分子材料表面，能夠殺死微生物而不釋放殺生物劑，可避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。改性聚合雙胍能更高效地與細(xì)菌細(xì)胞膜上的羧酸鹽、膦酸鹽和硫酸鹽形成牢固的雙齒氫鍵，使其具有比含鹵胺基和季銨（膦）鹽基等陽離子聚合物更高效的抗菌性能；此外，含胍基聚合物比含胺基聚合物有更低的真核細(xì)胞毒性。

22、4.本發(fā)明采用的抗粘附功能單體為聚乙二醇甲基丙烯酸酯類單體，依靠主鏈上的c-o結(jié)構(gòu)，可通過氫鍵、靜電和范德華力等作用對水分子具有強(qiáng)烈的束縛作用形成水化層，使得細(xì)菌、蛋白質(zhì)或細(xì)胞在材料表面粘附過程中必須克服這些物理障礙和能量壁壘，從而阻礙蛋白質(zhì)和細(xì)菌生物膜的形成。

23、5.本發(fā)明采用的疏水單體為構(gòu)成分子主鏈的烷基丙烯酸酯類單體和含叔碳基的功能酯類單體；丙烯酸酯類單體含有大分子疏水基結(jié)構(gòu)，在引發(fā)劑作用下雙鍵參與聚合反應(yīng)，通過與親水單體交聯(lián)共同作用構(gòu)成聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可將聚合物分子鏈間的分子相互作用力轉(zhuǎn)化成強(qiáng)大的化學(xué)鍵，能夠長時間穩(wěn)定存在；含叔碳基的功能酯類單體的叔碳結(jié)構(gòu)α-碳原子上存在高度支化的富碳傘狀結(jié)構(gòu)，具有較大的空間位阻和較強(qiáng)的屏蔽效應(yīng)，能有效防止自身和相鄰酯基的水解，具有良好的耐水性，同時叔碳基團(tuán)可降低所在聚合物的表面張力，有利于提高涂膜對底材的附著力。

24、6.本發(fā)明采用的親水單體為具有羧基或羥基等親水基團(tuán)的雙官能團(tuán)丙烯酸酯類化合物，在熱引發(fā)條件下，易產(chǎn)生活性自由基進(jìn)行聚合反應(yīng)，同時羧基或羥基可進(jìn)行交聯(lián)固化。隨單體用量增加，交聯(lián)反應(yīng)活性位點增多，聚合物涂層分子排列緊密，提升聚合體系的交聯(lián)度，在涂層聚合物中可提升涂膜的強(qiáng)度和耐水性。

25、7.本發(fā)明中采用的流平劑為炔二醇類環(huán)氧乙烷加成物，其具有較低的靜態(tài)和動態(tài)表面張力，良好的浸潤性可使涂層在基材表面充分鋪展；采用的附著力促進(jìn)劑為具有滲透刻蝕作用的丙烯酸酯類混合物，其中含呋喃基團(tuán)的丙烯酸酯或1,6己二醇二丙烯酸酯可對基材產(chǎn)生微侵蝕作用使基材表面粗化，促使涂層中交聯(lián)成分與基材表面相互滲透，形成相互纏繞增強(qiáng)涂層與基材的附著力?？蛇_(dá)到在生理鹽水中洗脫30天后，依舊能夠具備抗粘附性和抗菌性≥90%。

26、8.本發(fā)明的方法聚合過程溫度可控，反應(yīng)條件溫和，所得的超支話結(jié)構(gòu)聚合物功能乳液可組成抗粘附屏障，先有效避免細(xì)菌聚集，同時起到抗菌作用，避免死細(xì)菌堆積，具有更持久的抗菌作用。該聚合物可廣泛應(yīng)用于多種ⅲ類醫(yī)用高分子材料表面的涂覆，包括聚氨酯、硅膠、聚乙烯等；處理工藝易于工業(yè)化生產(chǎn)，能夠滿足更多實際應(yīng)用的需求。