本發(fā)明具體涉及一種n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、三氟甲硫基團(tuán)是一種重要的含氟官能團(tuán)，具有優(yōu)異的脂溶性、強(qiáng)吸電性及所產(chǎn)生的生物活性等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、醫(yī)藥化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域。三氟甲硫基團(tuán)的穩(wěn)定性和相對(duì)易于引入的化學(xué)性質(zhì)使其成為最受歡迎的基團(tuán)之一。此外，異色烯是一種鄰酚類的穩(wěn)定親脂化合物，多酚類異色烯能夠抑制由興奮劑誘導(dǎo)的血小板聚集和凝血作用，活化血小板，激活小膠質(zhì)細(xì)胞。然而，目前向異色烯骨架上引入n-scf3的方法卻鮮有報(bào)道。

2、現(xiàn)有技術(shù)將三氟類基團(tuán)引入化合物中時(shí)，大多都會(huì)使用催化劑，比如專利cn117865869a使用的催化劑為各種金屬化合物；合成異色烯類化合物，大多使用貴金屬催化劑，例如cn?110204533a使用銀最為催化劑。由于催化劑本身成本高、具有毒性、回收處理時(shí)破壞環(huán)境等缺陷，并且催化反應(yīng)過程中易生成副產(chǎn)物，后續(xù)分離和純化產(chǎn)物時(shí)二者分離困難，將影響產(chǎn)品品質(zhì)。

3、因此，通過簡單、溫和的方法，無需添加催化劑，直接合成n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物非常有實(shí)用價(jià)值。在有機(jī)合成領(lǐng)域，n-三氟甲硫基化方法研究也引起了人們的廣泛關(guān)注。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明開發(fā)了一種合成n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺的新方法。通過2-炔基芳酰胺類化合物與n-三氟甲硫基糖精的n-三氟甲硫基化/環(huán)化得到n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物，快速、便捷地實(shí)現(xiàn)了n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺衍生物的合成。

2、本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物的合成方法，包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，式(1)所示的2-炔基芳酰胺類化合物、三氟甲硫基糖精為反應(yīng)物，在無催化劑和配體條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，合成得到式(2)所示n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物；

3、

4、其中，r1選自h、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、鹵素、c1-c8烷氧基、酰基和酰胺基和雜環(huán)；r2選自c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、c1-c8烷氧基、酰基和酰胺基和雜環(huán)。

5、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，芳基包括取代或者未取代的苯環(huán)、萘環(huán)；取代可以是一至三取代；取代的基團(tuán)選自鹵素、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、酯基、氰基、硝基和雜環(huán)。

6、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述?；鶠?cora，ra為h、c1-8烷基。

7、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述酰胺基為-nhcorb，rb為h、c1-8烷基。

8、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述雜環(huán)為含有1-3個(gè)雜原子的三至六元環(huán)。雜原子包括n、o、s。

9、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述酯基為-coorc，rc為c1-8烷基。

10、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷(ch2cl2)、乙腈(ch3cn)、四氫呋喃(thf)、甲醇(ch3oh)中的任意一種或者多種。優(yōu)選ch2cl2。

11、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述反應(yīng)的溫度為25℃-50℃。優(yōu)選25-30℃。

12、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述反應(yīng)的時(shí)間為8-14h。具體優(yōu)選12h。

13、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述2-炔基芳酰胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精摩爾比為1:(2.0-3.0)。優(yōu)選1:2.8。

14、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述2-炔基芳酰胺類化合物的反應(yīng)濃度為0.05-5mmol/ml。具體優(yōu)選0.1mmol/ml。

15、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述n-三氟甲硫基化/環(huán)化反應(yīng)是在惰性氛圍下進(jìn)行的。比如：氮?dú)夥諊?/p>

16、本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種新型綠色經(jīng)濟(jì)的n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物的合成方法，包括如下步驟：

17、以2-炔基芳酰胺類化合物、三氟甲硫基糖精為原料，在25℃-30℃下攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后得到多取代n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物的粗產(chǎn)品，然后通過過濾、洗滌、減壓蒸餾和柱層析色譜分離得到純的多取代n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物。

18、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述分離提純的方法是采用快速柱層析色譜法，得到終產(chǎn)物多取代n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物。

19、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述方法優(yōu)選如下步驟進(jìn)行：將2-炔基芳酰胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精按照摩爾比為1:2.8加入到含有二氯甲烷溶劑的反應(yīng)容器中，在25℃-30℃下攪拌12-14小時(shí)，分離提純，即得目標(biāo)產(chǎn)物。

20、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述方法的反應(yīng)機(jī)理如下：2-炔基芳酰胺類化合物與n-三氟甲硫基糖精反應(yīng)生成-conhscf3反應(yīng)中間體，隨后，中間體發(fā)生類似烯醇式互變的異構(gòu)，氧負(fù)離子與芳環(huán)鄰位的炔基發(fā)生親核加成/環(huán)化，同時(shí)伴隨氫電子轉(zhuǎn)移生成多取代n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物。

21、本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種可作為天然產(chǎn)物重要組成部分的異香豆素類衍生物的制備方法，所述制備方法包括：

22、(1)先采用本發(fā)明的方法制備合成n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物，具體是：

23、在有機(jī)溶劑中，式(1)所示的2-炔基芳酰胺類化合物、三氟甲硫基糖精為反應(yīng)物，在無催化劑和配體條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，合成得到式(2)所示n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物；

24、

25、其中，r1選自h、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、鹵素、c1-c8烷氧基、酰基和酰胺基和雜環(huán)；r2選自c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)。

26、(2)步驟(1)制得的n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物作為反應(yīng)物，制備異香豆素類衍生物。

27、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述異香豆素類衍生物以多取代n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物作為合成中間體；可選地，所述異香豆素類衍生物可以是具有生物活性的藥物分子，比如專利文獻(xiàn)wo2015144911al中報(bào)道的異香豆素類藥物中間體等。

28、本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種所述方法在醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料制備領(lǐng)域中的應(yīng)用。

29、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述應(yīng)用是用于制備n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物，或者能夠以n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物為原料，進(jìn)一步反應(yīng)得到的異香豆素類衍生物。

30、本發(fā)明的第五個(gè)目的是提供一種異香豆素類衍生物的合成方法，所述異香豆素類衍生物的結(jié)構(gòu)如下所示：所述方法的反應(yīng)路線為：

31、

32、其中，r1、r2的定義同上，r1選自h、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、鹵素、c1-c8烷氧基、酰基和酰胺基和雜環(huán)；r2選自c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)。

33、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，r1具體可選h，r2具體可選甲基苯基。

34、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述異香豆素類藥物中間體的合成方法包括如下步驟：

35、(1)是在有機(jī)溶劑中，2-炔基芳酰胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精作為反應(yīng)物，一鍋法進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，合成得到n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物；

36、(2)所得n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物經(jīng)過堿化后酸性水解，得到異香豆素類藥物中間體。

37、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，步驟(1)涉及的條件同上述n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物的合成方法。

38、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，步驟(2)所述的堿化后酸性水解是將n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺類化合物溶解在甲醇中，然后加入碳酸鉀，室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間后，加入鹽酸水溶液室溫反應(yīng)一段時(shí)間。

39、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述鹽酸水溶液的濃度為12m。

40、有益效果：

41、(1)本發(fā)明方法在氮?dú)夥諊校?-炔基芳酰胺和n-三氟甲硫基糖精為反應(yīng)物，一鍋反應(yīng)實(shí)現(xiàn)n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺骨架的構(gòu)建，得到目標(biāo)化合物。

42、(2)本發(fā)明方法以n-三氟甲硫糖精為氟源，底物適用性廣，原料簡單易得，經(jīng)濟(jì)成本較低；此外，本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成僅需要室溫條件下反應(yīng)12-14小時(shí)就可以較高的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，方法快速高效；而且本發(fā)明不需要任何催化劑、配體和堿做催化，反應(yīng)方法簡單高效。

43、(3)本發(fā)明合成方法將易得的2-炔基芳酰胺在較簡單的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺化合物，一步實(shí)現(xiàn)多取代n-三氟甲硫基異色烯-1-亞胺衍生物的合成，目標(biāo)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料等領(lǐng)域均具有廣泛應(yīng)用。