本發(fā)明具體涉及一種以2-炔基芳胺為原料合成1-三氟甲硫基吲哚化合物的方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、三氟甲硫基團(tuán)(-scf3)是一種重要的含氟官能團(tuán)，具有優(yōu)異的脂溶性、強(qiáng)吸電性及所產(chǎn)生的生物活性等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、藥物化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域。三氟甲硫基團(tuán)的穩(wěn)定性和相對易于引入的化學(xué)性質(zhì)使其成為最受歡迎的基團(tuán)之一。另外，吲哚及其衍生物在抗炎、殺蟲、殺菌以及抗腫瘤等方面也表現(xiàn)出廣譜生物活性。綜合二者在上述領(lǐng)域中的優(yōu)點(diǎn)，在吲哚骨架中引入三氟甲硫基團(tuán)，必然會(huì)賦予化合物一些全新的特殊性能。然而，目前向吲哚氮原子上引入三氟甲硫基團(tuán)的方法卻未見有報(bào)道。

2、現(xiàn)有技術(shù)將三氟類基團(tuán)引入化合物中時(shí)，大多都會(huì)使用催化劑，比如專利cn117865869a使用的催化劑為各種金屬化合物；吲哚類化合物合成時(shí)，大多會(huì)使用催化劑，比如cn?115322132b使用的催化劑為金屬催化劑。由于催化劑本身成本高、具有毒性、回收處理時(shí)破壞環(huán)境等缺陷，并且催化反應(yīng)過程中易生成副產(chǎn)物，后續(xù)分離和純化產(chǎn)物時(shí)二者分離困難，將影響產(chǎn)品品質(zhì)。

3、因此，發(fā)展一種簡單溫和的、無需添加催化劑的，直接三氟甲硫基化方法，快速構(gòu)建1-三氟甲硫基吲哚骨架具有非常重要且實(shí)用的價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明開發(fā)了一種合成1-三氟甲硫基吲哚化合物的新方法。通過2-炔基芳胺類化合物與n-三氟甲硫基糖精和無機(jī)堿作用，加成環(huán)化得到n-三氟甲硫基吲哚化合物，便捷地實(shí)現(xiàn)了1-三氟甲硫基吲哚衍生物的合成。

2、本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種1-三氟甲硫基吲哚類化合物的合成方法，包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，式(1)所示的2-炔基芳胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精和無機(jī)堿發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，合成得到式(2)所示1-三氟甲硫基吲哚類化合物；

3、

4、其中，r1選自h、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、鹵素(f、cl、br)、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)；r2選自c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)。

5、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述芳基包括取代或者未取代的苯環(huán)、萘環(huán)、雜芳環(huán)；取代可以是一至三取代；取代的基團(tuán)選自鹵素、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、酯基、氰基、硝基和雜環(huán)。

6、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述?；鶠?cora，ra為h、c1-8烷基。

7、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述酰胺基為-nhcorb，rb為h、c1-8烷基。

8、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述雜環(huán)為含有1-3個(gè)雜原子的三至六元環(huán)。雜原子包括n、o、s。

9、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述酯基為-coorc，rc為c1-8烷基。

10、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述的有機(jī)溶劑包括乙腈(ch3cn)、二氯甲烷(dcm)、四氫呋喃(thf)、1,2-二氯乙烷(dce)中的任意一種或者多種。優(yōu)選ch3cn。

11、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述無機(jī)堿為叔丁醇鉀、碳酸氫鈉、醋酸銅、氟化鉀中任意一種或多種。優(yōu)選氟化鉀。

12、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述反應(yīng)的溫度為25℃-70℃。優(yōu)選45-55℃。

13、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述反應(yīng)的時(shí)間為8-10h。具體可選8h。

14、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述2-炔基芳胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精和無機(jī)堿的摩爾比為1:(1.5-2.5):(0-3.0)。優(yōu)選1:2.5:3。

15、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述2-炔基芳胺類化合物的反應(yīng)濃度為0.05-5mmol/ml，進(jìn)一步優(yōu)選0.05-2mmol/ml。具體優(yōu)選0.1mmol/ml。

16、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述n-三氟甲硫基化/環(huán)化反應(yīng)是在惰性氛圍下進(jìn)行的。比如：氮?dú)夥諊?/p>

17、本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種新型綠色經(jīng)濟(jì)的合成方法，包括如下步驟：

18、以2-炔基芳胺類化合物、n-三氟甲硫糖精和氟化鉀為原料，在45-55℃下攪拌反應(yīng)一段時(shí)間后得到1-三氟甲硫基吲哚化合物的粗產(chǎn)品，然后通過過濾、洗滌、減壓蒸餾和柱層析色譜分離得到純的1-三氟甲硫基吲哚化合物。

19、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述分離提純的方法是采用快速柱層析色譜法，得到終產(chǎn)物1-三氟甲硫基吲哚化合物。

20、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述方法優(yōu)選如下步驟進(jìn)行：將2-炔基芳胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精、氟化鉀按照摩爾比為1:2.5:3加入到含有乙腈溶劑的反應(yīng)容器中，在50℃下攪拌8-10小時(shí)，分離提純，即得目標(biāo)產(chǎn)物。

21、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述方法的反應(yīng)機(jī)理如下：2-炔基芳胺類化合物與n-三氟甲硫基糖精所提供的三氟甲硫正離子發(fā)生n-親電取代，在堿的作用下去質(zhì)子形成氮負(fù)離子，進(jìn)而對炔基進(jìn)行親核加成/環(huán)化，最終生成1-三氟甲硫基吲哚化合物。

22、本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種吲哚衍生物的制備方法，所述制備方法包括：

23、(1)先采用本發(fā)明的方法制備合成1-三氟甲硫基吲哚類化合物；具體是：

24、在有機(jī)溶劑中，式(1)所示的2-炔基芳胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精和無機(jī)堿發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，合成得到式(2)所示1-三氟甲硫基吲哚類化合物；

25、

26、其中，r1選自h、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、鹵素(f、cl、br)、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)；r2選自c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)；

27、(2)以步驟(1)制備得到的1-三氟甲硫基吲哚類化合物作為反應(yīng)物，制備吲哚衍生物。

28、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述吲哚衍生物以1-三氟甲硫基吲哚化合物作為合成中間體；可選地，所述吲哚衍生物可以是具有生物活性的藥物分子。比如，專利文獻(xiàn)cn102574788a中報(bào)道的crac調(diào)節(jié)劑的吲哚衍生物等。本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種所述方法在醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料制備領(lǐng)域中的應(yīng)用。

29、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述應(yīng)用是用于制備1-三氟甲硫基吲哚類化合物，或者能夠以1-三氟甲硫基吲哚類化合物為原料進(jìn)一步反應(yīng)得到的吲哚類化合物。

30、本發(fā)明的第五個(gè)目的是提供一種crac調(diào)節(jié)劑吲哚衍生物的合成方法，所述crac調(diào)節(jié)劑吲哚衍生物的結(jié)構(gòu)如下所示：所述方法的反應(yīng)路線為：

31、

32、其中，r1、r2的定義同上，r1選自h、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、鹵素(f、cl、br)、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、?；王０坊碗s環(huán)；r2選自c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、芳基、c1-c8烷氧基、酰基和酰胺基和雜環(huán)。

33、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，r1具體可選氫，r2具體可選苯基。

34、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述煙堿乙酰膽堿受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑重要中間體的合成方法包括如下步驟：

35、(1)是在有機(jī)溶劑中，2-炔基芳胺類化合物、n-三氟甲硫基糖精反應(yīng)物，并添加氟化鉀進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，合成得到1-三氟甲硫基-2-苯基吲哚類化合物；

36、(2)所得1-三氟甲硫基-2-苯基吲哚類化合物經(jīng)過氧化，得到crac調(diào)節(jié)劑吲哚衍生物。

37、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，步驟(1)涉及的條件同上述1-三氟甲硫基吲哚類化合物的合成方法。

38、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，步驟(2)所述的氧化是將1-三氟甲硫基-2-苯基吲哚類化合物溶解在二氯甲烷中，然后在冰/水冷卻下30分鐘內(nèi)滴加溶解在二氯甲烷中的mcpba，氮?dú)猸h(huán)境下室溫反應(yīng)一段時(shí)間。

39、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述mcpba的質(zhì)量濃度為80％。

40、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述mcpba相對1-三氟甲硫基-2-苯基吲哚類化合物的添加量為0.54g/mmol。

41、有益效果：

42、(1)本發(fā)明方法在氮?dú)夥諊?，?-炔基芳胺、n-三氟甲硫基糖精為反應(yīng)物，在無機(jī)堿的作用下，一鍋反應(yīng)實(shí)現(xiàn)1-三氟甲硫基吲哚骨架的構(gòu)建，得到目標(biāo)化合物。

43、(2)本發(fā)明方法以n-三氟甲硫基糖精為氟源，底物適用性廣，原料簡單易得，經(jīng)濟(jì)成本較低；此外，本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成不需要催化劑且僅需要反應(yīng)8-10小時(shí)就可以較好的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，方法快速高效。

44、(3)本發(fā)明合成方法將易得的2-炔基芳胺在較簡單的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-三氟甲硫基吲哚化合物，一步實(shí)現(xiàn)1-三氟甲硫基吲哚衍生物的合成，目標(biāo)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料等領(lǐng)域均具有廣泛應(yīng)用。