本發(fā)明涉及藥物中間體及化學(xué)合成，特別涉及一種含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于許多天然產(chǎn)物及藥物分子中，在醫(yī)藥、農(nóng)藥方面具有重要的應(yīng)用價值，例如多慮平（doxepin）是一種抗抑郁藥，天然產(chǎn)物eurotinone具有二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其顯示出非常好的抗腫瘤活性。然而，目前該骨架的類型不夠豐富，并且缺乏構(gòu)建二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)的有效方法，嚴(yán)重阻礙了后續(xù)結(jié)構(gòu)多樣的二芳基并七元氧雜環(huán)分子的生物活性研究。因此，二芳基并七元氧雜環(huán)的高效構(gòu)建對藥物開發(fā)具有重要意義。

2、

3、例如，2020年，中國科學(xué)院福建物構(gòu)所的黃雪亮課題組實現(xiàn)了過渡金屬鈀催化的鄰溴苯甲醛與鄰羥基苯腙的環(huán)化反應(yīng)，一步高效合成了二芳基并七元氧雜環(huán)酮結(jié)構(gòu)（nature?communications,2020,11,461）。

4、

5、吲哚是許多天然產(chǎn)物和藥物分子的核心結(jié)構(gòu)，二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)具有顯著的生物活性,但是含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)的高效合成方法卻未有報道。因此，開發(fā)一種高效直接的合成含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)化合物的方法，對開發(fā)新型抑菌劑和藥物，尤其是治療腫瘤、疼痛、抑郁等疾病的藥物具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的旨在針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種具有生物活性的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)將為藥物開發(fā)提供新的模型分子。本發(fā)明提供的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架的合成方法，首次將n-芳甲基吲哚與鄰?fù)檠趸〈郊兹┩ㄟ^親核加成/環(huán)化反應(yīng)，一步高效合成該骨架，操作簡單、高效實用，且所構(gòu)建骨架中含有多種官能團，利于該骨架的后期合成應(yīng)用。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

3、含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架，其結(jié)構(gòu)式如式1所示：

4、

5、式1中，r1為氫原子、芐基、甲基中任意一種；r2為氫原子、甲基中任意一種；r3為氫原子、氟、氯、溴、甲基中任意一種；r4為氫原子、叔丁基中任意一種；r5為氫原子、甲氧基中任意一種；其中，r1、r2、r3、r4、r5彼此相同或者不同，各自獨立地表示取代基。

6、本發(fā)明涉及的化合物可以以一種或者多種立體異構(gòu)體的形式存在。各種異構(gòu)體包括互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體等。這些異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物均在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。

7、基于同一個發(fā)明構(gòu)思，本發(fā)明還提供了含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架的合成方法，本發(fā)明的合成工藝路線圖如圖1所示，包括以下步驟：

8、將n-芳甲基吲哚與鄰?fù)檠趸〈郊兹┰谌軇┲谢旌暇鶆?，酸性條件下，在100～120℃條件下反應(yīng)，制得含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)化合物；

9、其中，上述取代吲哚的結(jié)構(gòu)式如式2所示：

10、

11、式2中，r1為氫原子、芐基、甲基中任意一種；r2為氫原子、甲基中任意一種；r3為氫原子、氟、氯、溴、甲基中任意一種；

12、其中，上述鄰芐氧基取代苯甲醛的結(jié)構(gòu)式如式3所示：

13、

14、式3中，r4為氫原子、叔丁基中任意一種；r5為氫原子、甲氧基中任意一種。

15、可通過薄層色譜法檢測上述反應(yīng)情況，待反應(yīng)完畢進行純化，得到含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)化合物的純化產(chǎn)物。

16、上述反應(yīng)過程具體為：

17、兩分子取代吲哚在酸性條件下對鄰芐氧基取代苯甲醛進行親核加成反應(yīng)，生成三芳基甲烷中間體7a，隨后發(fā)生逆付克烷基化反應(yīng)生成中間體i，緊接者發(fā)生分子內(nèi)的親核加成環(huán)化反應(yīng)生成含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)化合物。合成原理路線具體如下：

18、

19、優(yōu)選的，如上所述的合成方法，在120?℃條件下反應(yīng)。

20、如上所述的合成方法，所述取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛的摩爾比為1：（1～3）。優(yōu)選的，所述取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛的摩爾比為1：1.2。

21、如上所述的合成方法，所述溶劑為乙醇或甲醇。

22、如上所述的合成方法，所述溶劑的用量為：每摩爾取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛添加10～25?l溶劑。優(yōu)選的，所述溶劑的用量為：每摩爾取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛添加10?l溶劑。

23、如上所述的合成方法，所述酸性催化劑在反應(yīng)前加入，所述催化劑為路易斯酸。優(yōu)選的，所述催化劑為三氟化硼乙醚、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸鈧中任意一種。

24、如上所述的合成方法，所述酸性催化劑的用量為20～100?mol%。優(yōu)選的，所述催化劑的用量為30?mol%。

25、基于同一個發(fā)明構(gòu)思，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如上所述的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶體、共晶體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或它們的混合物或前藥，和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合。本發(fā)明對所述載體、稀釋劑、賦形劑并無特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適用于藥物組合物的載體、稀釋劑、賦形劑。

26、基于同一個發(fā)明構(gòu)思，本發(fā)明還提供了含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架在抑菌中的應(yīng)用。

27、本發(fā)明的有益效果是：

28、1、本發(fā)明在溫和的條件下，通過多步連續(xù)反應(yīng)，高效合成了含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架，本發(fā)明的技術(shù)方案為含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架提供了方便、簡潔的合成方法。

29、2、本發(fā)明發(fā)展了一種高效合成含有多個官能團的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)化合物的方法，提供了含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架的化合物庫，為藥物開發(fā)提供了新的模型分子。

30、3、本發(fā)明為具有良好生物活性的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架的高效構(gòu)建提供了實驗依據(jù)，具有很好的實踐意義和應(yīng)用價值。

技術(shù)特征：

1.含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式1所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛的摩爾比為（1～2）：1。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶劑為乙醇或甲醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶劑的用量為：每摩爾取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛添加10～25?l溶劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化劑為三氟化硼乙醚、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸鈧中任意一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化劑的用量為20～100?mol%。

8.權(quán)利要求1所述的含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)生物活性骨架在制備作為抑菌劑中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供了含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供了其合成方法，包括以下步驟：將取代吲哚與鄰芐氧基取代苯甲醛在溶劑中混合均勻，酸性條件下，在100～120℃條件下反應(yīng)，制得含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)化合物。本發(fā)明還提供了含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)骨架在制備作為抑菌劑中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的一種綠色合成含吲哚的二芳基并七元氧雜環(huán)化合物的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：李帥帥,宋永剛,王佳,胡方芝,郭鳳偉,王靜
受保護的技術(shù)使用者：青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6