本發(fā)明涉及有機(jī)合成，尤其涉及一種二氫燕麥生物堿的制備方法。

背景技術(shù)：

1、二氫燕麥生物堿，又名：羥苯基丙酰胺苯甲酸、二氫燕麥生物堿d等，cas號(hào)為697235-49-7，分子式為c16h15no4，分子量為285.29。二氫燕麥生物堿d具有抗氧化、抗過敏、抗刺激和止癢等多種生物活性，且沒有類固醇激素的任何副作用，具有廣泛的市場前景，廣泛地應(yīng)用于日化產(chǎn)品，如護(hù)膚用品、化妝品等，還可以添加到醫(yī)用軟膏中，起到消炎和減少紅斑的功效，有效改善皮膚瘙癢癥狀。但由于二氫燕麥生物堿在燕麥等作物的含量低，單一靠天然產(chǎn)物來源是無法滿足日趨發(fā)展的工業(yè)生產(chǎn)需求，因此，通過有機(jī)合成工藝制備二氫燕麥生物堿，以替代天然燕麥生物堿來滿足人們?nèi)粘Ｐ枨蟆?/p>

2、目前，二氫燕麥生物堿的合成報(bào)道較少，較為常用的方法中，方法一：在w02005016870中，其合成路線如下所示，

3、

4、以對(duì)羥基苯丙酸和鄰氨基苯甲酸為原料，n,n-羰基二咪唑?yàn)榭s合劑，吡啶為縛酸劑，通過酰胺縮合方式首次制得二氫燕麥生物堿，但該方法使用了較為昂貴的縮合試劑，如二羰基咪唑等，還需消耗大量的有機(jī)堿，原料成本高，且后處理過程中咪唑、吡啶等都不易回收再利用，產(chǎn)生的三廢較多，類似的例子產(chǎn)率只有17％左右，產(chǎn)率較低，分離純化困難，不適合工業(yè)化推廣。

5、方法二：如cn106631865、cn112939803、cn104418764所公開的，將苯丙酸衍生物轉(zhuǎn)化成酰氯，在堿的作用下與鄰氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法是傳統(tǒng)的合成酰胺的方法，其合成路線如下所示：

6、

7、但是上述方法中，以對(duì)羥基苯丙酸為原料直接制備酰氯，會(huì)造成對(duì)羥基苯丙酸的大量自身縮合，容易生成副產(chǎn)物；使用的酰氯化試劑都是危險(xiǎn)化學(xué)品和劇毒化學(xué)品，副產(chǎn)物包括強(qiáng)酸性氯化氫氣體和有毒有害的二氧化硫、一氧化碳等，除對(duì)設(shè)備有極大的腐蝕作用外，對(duì)生產(chǎn)人員的人身安全也有非常嚴(yán)重的威脅，同時(shí)處理這些氣體會(huì)產(chǎn)生大量的三廢；該方法中還要保護(hù)苯環(huán)上的酚羥基和羧基酯化才能保證反應(yīng)收率，因此需要使用大量的有機(jī)堿作為縛酸劑，造成三廢處理和生產(chǎn)成本顯著增加。

8、綜上所述，目前報(bào)道的二氫燕麥生物堿的合成路線普遍存在收率低，合成路線長，副產(chǎn)物較多，環(huán)境污染大，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等問題。有鑒于此，有必要開發(fā)一種新的二氫燕麥生物堿的制備方法來解決上述技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種二氫燕麥生物堿的制備方法，用以解決現(xiàn)有的二氫燕麥生物堿的合成路線存在的收率低，合成路線長，副產(chǎn)物較多，環(huán)境污染大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等問題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種二氫燕麥生物堿的制備方法，包括：

3、s1、以對(duì)羥基苯丙酸與鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，在高沸點(diǎn)溶劑環(huán)境中，在催化劑作用下，通過縮合反應(yīng)，生成酸胺中間體；

4、s2、對(duì)酸胺中間體依次進(jìn)行水解反應(yīng)、酸化反應(yīng)，得到二氫燕麥生物堿；二氫燕麥生物堿的收率為80％以上；高沸點(diǎn)溶劑為二甲苯；催化劑為取代芳基硼酸。

5、本發(fā)明中以對(duì)羥基苯丙酸為與鄰氨基苯甲酸甲酯為原料進(jìn)行縮合反應(yīng)，再通過無機(jī)堿水解，無機(jī)酸酸化制得二氫燕麥生物堿，原料便宜易得，合成路線短，反應(yīng)條件安全穩(wěn)定，避免使用高毒性試劑，對(duì)設(shè)備友好，副產(chǎn)物少且易回收，產(chǎn)物收率高達(dá)80％以上，產(chǎn)物易精制純化，產(chǎn)品純度高，精制品純度可達(dá)99％以上，溶劑及部分試劑可回收循環(huán)利用，產(chǎn)生的三廢排放量少，對(duì)環(huán)境友好，降低了生產(chǎn)成本，適用于二氫燕麥生物堿及其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)，能滿足日益增長的市場需求。

6、進(jìn)一步地，鄰氨基苯甲酸甲酯與對(duì)羥基苯丙酸的摩爾比為1:(1.1-1.5)。

7、進(jìn)一步地，高沸點(diǎn)溶劑的使用量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的5-8倍；催化劑的使用量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的1-1.2％。

8、鄰氨基苯甲酸甲酯與對(duì)羥基苯丙酸縮合時(shí)會(huì)生成水，相比于其他采用回流分水方式除去反應(yīng)生成水的工藝，本發(fā)明的高沸點(diǎn)溶劑二甲苯能與水形成共沸，在脫除反應(yīng)水的同時(shí)能加速縮合反應(yīng)的正向進(jìn)行，縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，可負(fù)壓濃縮出二甲苯和水等，濃縮出的二甲苯能重復(fù)使用。

9、進(jìn)一步地，催化劑取代芳基硼酸為鄰硝基苯硼酸、3,4,5-三氟苯硼酸、苯硼酸、1,4-苯二硼酸中的至少一種。催化劑采用取代芳基硼酸能直接催化原料進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，原料轉(zhuǎn)化率較高，同時(shí)還具有低的使用量，催化效果顯著，且可重復(fù)使用。

10、更優(yōu)選地，催化劑為3,4,5-三氟苯硼酸。催化劑3,4,5-三氟苯硼酸具有水溶性且溶解性好的性能，使得其回收處理簡單，方便了催化劑的套用，同時(shí)在酸胺中間體及二氫燕麥生物堿中不會(huì)引入其它雜質(zhì)，也方便了其精制和提純。

11、進(jìn)一步地，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為130-145℃，時(shí)間為3.5-4.5h。

12、在高沸點(diǎn)溶劑及催化劑的作用下，縮合生成酸胺中間體，在縮合反應(yīng)中不需要額外的試劑保護(hù)原料中苯環(huán)上的酚羥基，減少了操作步驟和試劑成本，縮合反應(yīng)當(dāng)中還利用共沸脫水并加速反應(yīng)正向進(jìn)行，生成的酸胺中間體為二氫燕麥生物堿的甲酯衍生物，工藝路線清晰，為后續(xù)的水解和酸化提供了基礎(chǔ)，也使得二氫燕麥生物堿的制備可用兩步完成，合成路線簡單連貫易操作。

13、進(jìn)一步地，水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80-85℃，時(shí)間為2.5-4h，以水解反應(yīng)體系中的酸胺中間體含量小于0.2wt％為準(zhǔn)。

14、進(jìn)一步地，水解反應(yīng)體系中還包括乙醇、水和氫氧化鈉；乙醇的添加量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的1.6-2倍；水的添加量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的1-1.4倍；氫氧化鈉的添加量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的45-60％。在乙醇溶液中利用無機(jī)堿水解酸胺中間體，脫除的甲醇溶于乙醇溶液中可被分離出來，待反應(yīng)結(jié)束后，濃縮出乙醇，可回收套用。

15、進(jìn)一步地，酸化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-30℃，時(shí)間為1-2h。

16、進(jìn)一步地，酸化反應(yīng)的反應(yīng)體系中還包括濃度為36wt％的鹽酸溶液和水；鹽酸溶液的添加量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的1.4-1.7倍；水的添加量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的11-13倍。酸化反應(yīng)中利用無機(jī)酸進(jìn)行中和，能得到二氫燕麥生物堿和氯化鈉，酸化反應(yīng)的反應(yīng)體系經(jīng)抽濾后，再通過淋洗將氯化鈉去除，即可得到純度較高的二氫燕麥生物堿。

17、進(jìn)一步地，該制備方法還包括：s3、對(duì)s2所得二氫燕麥生物堿依次進(jìn)行重結(jié)晶、脫色、抽濾、干燥，即得二氫燕麥生物堿精制品。

18、兩步法合成的二氫燕麥生物堿通常為純度較高的粗品，當(dāng)下游產(chǎn)業(yè)的純度要求較高時(shí)，還需要對(duì)該粗品進(jìn)行精制和純化，利用乙醇重結(jié)晶，采用活性炭進(jìn)行脫色的精制操作可以重復(fù)進(jìn)行多次，以不斷提高二氫燕麥生物堿精制品的純度，同樣的，精制操作中的乙醇均可進(jìn)行回收和套用，節(jié)省了生產(chǎn)成本，避免產(chǎn)生大量三廢。

19、進(jìn)一步地，重結(jié)晶使用溶劑為乙醇；乙醇的使用量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的3.5-4倍。

20、進(jìn)一步地，脫色使用活性炭，活性炭的使用量為鄰氨基苯甲酸甲酯重量的2.5-4％。

21、進(jìn)一步地，二氫燕麥生物堿精制品的純度不低于99％。

22、本發(fā)明提供的二氫燕麥生物堿的制備方法，通過以對(duì)羥基苯丙酸為與鄰氨基苯甲酸甲酯為原料進(jìn)行縮合反應(yīng)，再通過無機(jī)堿水解，無機(jī)酸酸化制得二氫燕麥生物堿，工藝過程易于控制，收率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物易精制純化，產(chǎn)品純度高，溶劑及部分試劑可回收循環(huán)利用，產(chǎn)生的三廢排放量少，對(duì)環(huán)境友好，且適用范圍廣，適用于二氫燕麥生物堿及其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)，能降低生產(chǎn)成本。

23、該制備方法在縮合反應(yīng)中不需要額外的試劑保護(hù)原料中苯環(huán)上的酚羥基，減少了操作步驟和試劑成本，利用高沸點(diǎn)溶劑二甲苯能與水形成共沸，在脫除反應(yīng)水的同時(shí)能加速縮合反應(yīng)的正向進(jìn)行，縮短了反應(yīng)時(shí)間，催化劑取代芳基硼酸易回收和套用，制備過程中避免使用高毒性試劑，符合綠色化工理念。

24、該制備方法采用兩步法即可合成純度較高的二氫燕麥生物堿，還可以利用乙醇和活性炭對(duì)其進(jìn)行精制提純，從而得到純度不低于99％的二氫燕麥生物堿精制品，精制用的溶劑能均可回收和套用，節(jié)省了生產(chǎn)成本，避免產(chǎn)生大量三廢。