本發(fā)明屬于有機化學合成，具體涉及一種吲哚c2位甲基化的制備方法。

背景技術(shù)：

1、甲基作為結(jié)構(gòu)最簡單的烷基，在藥物合成領域中占據(jù)著舉足輕重的地位。作為氫原子的生物電子等效體，其精妙引入至藥物活性分子之中，往往能夠優(yōu)化這些分子的生物利用效率和藥理特性，進而大幅度提升藥物療效及代謝穩(wěn)定性，這一非凡轉(zhuǎn)變被業(yè)界形象地稱為“神奇的甲基效應”。值得注意的是，據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在2020年度全球銷量領先的200種藥物中，高達約40％的藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有c-甲基單元，這一比例彰顯了甲基在現(xiàn)代藥物設計中的核心價值與廣泛應用。其中，在含吲哚骨架的藥物活性分子優(yōu)化中，在吲哚c2位引入甲基是一種重要的修飾策略，如hdac抑制劑帕比司他，酪氨酸激酶抑制劑布立尼布、西地尼布，非甾體抗炎藥吲哚美辛在吲哚的c2位均具有甲基。

2、目前通過直接對吲哚環(huán)進行官能團化來引入c2位甲基主要有以下兩類方法：

3、(1)傳統(tǒng)的方法主要通過有機強堿如正丁基鋰先去質(zhì)子化后再加入親電試劑如碘甲烷實現(xiàn)吲哚c2位的甲基化(org.lett.2015.664)。該方法通常需要嚴格的無水，用到價格昂貴的無水四氫呋喃，且底物范圍有限，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

4、(2)目前研究者們開發(fā)的方法主要集中于首先在吲哚n-h位引入定位基或者其他非氫原子的取代基后再通過金屬介導的催化反應實現(xiàn)吲哚c2位甲基化，如銠催化(chemcatchem.2014.3069；org.lett.2015.2812；angew.2021.6660；j.org.chem.2022.6161；chem.eur.j.2022.e202103837)，鈀催化(org.biomol.chem.2016.7443)；釕催化(synthesi?s.2017.127)；銥催化(rscadv.2023.11291)。這類方法中基本都需要預先在吲哚n-h位置引入額外的定位基等官能團后再進行c2位置的甲基化，反應完后還需要脫去定位基，增加了反應步驟，不具備步驟經(jīng)濟性，也不具備原子經(jīng)濟性。

5、因此，目前以一種較為方便的制備方法來實現(xiàn)吲哚c2位甲基化以適用于工業(yè)化生產(chǎn)非常有必要。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚c2位甲基化的制備方法。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

3、以吲哚衍生物a、甲基化試劑b為起始原料，在鈀催化劑c、降冰片烯衍生物d、堿e的作用下，在70-100℃加熱條件下于有機溶劑f中攪拌直至反應結(jié)束，將反應混合物抽濾、濃縮、柱層析純化即得到如反應式中的c2甲基化的吲哚衍生物g。所述反應的反應式如下式所示：

4、

5、其中，通式a中的r為吲哚苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基，n表示r的個數(shù)，0≤n≤4；當n≥2時，各r相同或不同。

6、進一步的，通式a中的r選自氫原子、c1-c2烷基、烷氧基、酯基、酰氧基、氰基、醛基、硝基、鹵素中的一種。

7、進一步的，所述吲哚衍生物a、甲基化試劑b、鈀催化劑c、降冰片烯衍生物d、堿e的投料摩爾比為1：(2-5)：(0.05-0.5)：(1-3)：(3-6)。

8、進一步的，所述的甲基化試劑b為中的一種，其中優(yōu)選

9、進一步的，所述的鈀催化劑c為：醋酸鈀、二(氰基苯)二氯化鈀、二(乙酰丙酮)鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、三氟乙酸鈀、雙(乙腈)氯化鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀中的一種，其中優(yōu)選二(氰基苯)二氯化鈀。

10、進一步的，所述的降冰片烯衍生物d為：2-氰基-5-降冰片烯、5-降冰片烯-2-羧酸、5-降冰片烯-2-醇、5-降冰片烯-2-基乙酸酯、5-降冰片烯-2-羧酸甲酯、降冰片烯中的一種，其中優(yōu)選降冰片烯。

11、進一步的，所述的堿e為：醋酸銫、醋酸鉀、醋酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種，其中優(yōu)選碳酸鈉。

12、進一步的，所述的溶劑f為：1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種，其中優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。

13、進一步的，制備方法中加熱過程可采用油浴，為硅油或石蠟油；所述抽濾過程使用砂芯漏斗，在減壓的條件下過濾；所述濃縮過程可采用常壓蒸餾、減壓蒸餾，優(yōu)選為用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮；所述純化過程是通過柱層析得到純凈的產(chǎn)物。

14、本發(fā)明的方法可以高效地制備c2甲基化吲哚衍生物，和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)勢：

15、1、本發(fā)明所涉及的主要原料為吲哚、常規(guī)的甲基化試劑，此原料可直接用商品化試劑，無需特殊處理，且價格低廉；

16、2、本發(fā)明所涉及的制備方法不需要無水無氧操作，不涉及有機強堿，反應條件更加有好，可操作性強，易于大規(guī)模生產(chǎn)；

17、3、本發(fā)明所涉及的制備方法不需要額外的在吲哚n1位事先引入定位基，也不需要保護吲哚n-h，縮短了反應步驟，具有較好的步驟經(jīng)濟性和原子經(jīng)濟性，工業(yè)化生產(chǎn)成本更低。

18、4、本發(fā)明所涉及的制備方法對官能團具有很好的容忍性和普適性，取代基可以為烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、酯基、醛基、硝基、鹵原子(f、cl、br)等。

技術(shù)特征：

1.一種吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述制備方法如下：以吲哚衍生物a、甲基化試劑b為起始原料，在鈀催化劑c、降冰片烯衍生物d、堿e的作用下，在70-100℃加熱條件下于有機溶劑f中攪拌直至反應結(jié)束，將反應混合物抽濾、濃縮、柱層析純化即得到c2位甲基化的吲哚衍生物g；所述反應的反應表達式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于：通式a中的r選自氫原子、c1-c2烷基、烷氧基、酯基、酰氧基、氰基、醛基、硝基、鹵素中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于：所述吲哚衍生物a、甲基化試劑b、鈀催化劑c、降冰片烯衍生物d、堿e的投料摩爾比為1：(2-5)：(0.05-0.5)：(1-3)：(3-6)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述的甲基化試劑b為中的一種，其中優(yōu)選

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述的甲基化試劑b為

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述的鈀催化劑c為：醋酸鈀、二(氰基苯)二氯化鈀、二(乙酰丙酮)鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、三氟乙酸鈀、雙(乙腈)氯化鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述的降冰片烯衍生物d為：2-氰基-5-降冰片烯、5-降冰片烯-2-羧酸、5-降冰片烯-2-醇、5-降冰片烯-2-基乙酸酯、5-降冰片烯-2-羧酸甲酯、降冰片烯中的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述的堿e為：醋酸銫、醋酸鉀、醋酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，所述的溶劑f為：1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲哚c2位甲基化的制備方法，其特征在于，制備方法中加熱過程采用油浴，油浴之油為硅油或石蠟油；所述抽濾過程使用砂芯漏斗，在減壓的條件下過濾；所述濃縮過程采用常壓蒸餾或減壓蒸餾；所述純化過程是通過柱層析得到純凈的產(chǎn)物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種吲哚C2位甲基化的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領域。該方法使用吲哚衍生物、甲基化試劑為起始原料，在鈀催化劑、降冰片烯及堿的作用下，在70?100℃條件下于有機溶劑中攪拌反應，即可得到C2位甲基化的吲哚類衍生物。該方法過程有好，不需要無水無氧操作，不涉及有機強堿，不需要額外的定位基，也不需要事先保護吲哚N?H，反應條件溫和，底物普適性好，具有較強的實用性和工業(yè)化價值。

技術(shù)研發(fā)人員：陸何林,孫宇通,黃傳濤,張文琳,張旭,劉瑩,馮麗,陰俊,王思語
受保護的技術(shù)使用者：湖北科技學院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9