本發(fā)明涉及一種3-羥基丹參酮iia的制備方法。

背景技術(shù)：

1、3alpha-羥基丹參酮iia主要是從丹參藥材飲片提取，其含量很低。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，3alpha-羥基丹參酮iia也具有多種藥理活性，如對(duì)心腦血管疾病具有保護(hù)作用，可以擴(kuò)張血管，降低血壓，抑制血小板聚集等。文獻(xiàn)（development?and?structure–activityrelationships?of?tanshinones?as?selective?11β-hydroxysteroid?dehydrogenase?1inhibitors，xu?deng等，natural?products?and?bioprospecting?(2022)）還報(bào)道了3alpha-羥基丹參酮iia?及以此為中間體制備的衍生物對(duì)?3t3-l1脂肪細(xì)胞和ob/ob小鼠肝臟中的11β-hsd1有抑制效果，可作為抗糖尿病藥物進(jìn)一步研究。cn109824753a中還公開了以3alpha-羥基丹參酮iia為中間體制備的化合物對(duì)吲哚胺2,3-雙加氧酶ido和色氨酸2,3-雙加氧酶具有顯著的抑制作用，可用于制備ido或者too介導(dǎo)的疾病的藥物。cn?110859845b還公開了以3alpha-羥基丹參酮iia為中間體在制備抗幽門螺桿菌藥物中的應(yīng)用。

2、然而現(xiàn)有技術(shù)中3alpha-羥基丹參酮iia主要是天然產(chǎn)物中提取得到，人工合成方法較少。cn109824753a中公開了丹參酮iia以四氯化碳為溶劑、在nbs和aibn存在下制備去氫丹參酮iia，收率27%，隨后cn102603861a中以去氫丹參酮iia經(jīng)過兩步反應(yīng)得到3alpha-羥基丹參酮iia，收率34%，以上三步反應(yīng)的總收率為9%。該方法操作繁瑣，用到氫氣等危險(xiǎn)試劑，同時(shí)收率低下。因此，開發(fā)新的3alpha-羥基丹參酮iia的制備方法具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中制備3-羥基丹參酮iia的方法收率較低，操作繁瑣和危險(xiǎn)性高。為此，本發(fā)明提供了一種3-羥基丹參酮iia的制備方法。該方法具有收率高、操作方便安全的優(yōu)點(diǎn)。

2、本發(fā)明提供了一種如式ii所示的化合物的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，在酸的存在下，將如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物進(jìn)行如下所示的反應(yīng)，得到如式ii所示的化合物；

3、；

4、其中，*標(biāo)記的碳原子為r構(gòu)型、s構(gòu)型或者r構(gòu)型與s構(gòu)型的混合；

5、所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為(12-25):1。

6、在一些實(shí)施方案中，所述如式i所示丹參酮iia磺酸鈉衍生物為

7、，所述如式ii所示的化合物為。

8、在一些實(shí)施方案中，所述溶劑為腈類和/或醚類溶劑，較佳地所述溶劑為乙腈或1,4-二氧六環(huán)。

9、在一些實(shí)施方案中，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為（0.005-0.2）mol/l，較佳地，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為（0.01-0.05）mol/l，更佳地，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為0.02?mol/l或0.04?mol/l。

10、在一些實(shí)施方案中，所述酸選自有機(jī)酸和/或無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸和對(duì)甲苯磺酸中的一種多種。

11、在一些實(shí)施方案中，所述硫酸以1-15mol/l的硫酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)，較佳地，所述硫酸以1.8mol/l或9.0mol/l的硫酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)。

12、在一些實(shí)施方案中，所述鹽酸以1-12mol/l的鹽酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)，較佳地，所述鹽酸以1.8mol/l或12.0mol/l的鹽酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)。

13、在一些實(shí)施方案中，所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為(15-20):1，例如18:1。

14、在一些實(shí)施方案中，所述溶劑為乙腈，所述酸為對(duì)甲苯磺酸或12.0mol/l的鹽酸水溶液；所述酸與所述丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為18:1。

15、在一些實(shí)施方案中，所述溶劑為1,4-二氧六環(huán)，所述酸為12.0mol/l的鹽酸水溶液或9.0mol/l的硫酸水溶液；所述酸與所述丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為18:1。

16、在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的溫度為60-80℃，較佳地，所述反應(yīng)的溫度為70℃。

17、在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的進(jìn)程可以本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的監(jiān)測(cè)方法（例如hplc、tlc或lc-ms）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物消失或者不再反應(yīng)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，例如，所述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)。

18、在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的反應(yīng)物料由所述溶劑、酸和如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物組成。

19、在一些實(shí)施方案中，所述如式ii所示的化合物的制備方法包括以下步驟（a）和步驟（b）：

20、（a）將所述溶劑和所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物進(jìn)行混合，得到一混合液；

21、（b）將所述酸與步驟（a）中得到的混合液進(jìn)行混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到所述如式ii所示的化合物。

22、所述反應(yīng)結(jié)束后還包括本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的后處理步驟，例如所述后處理步驟包括濃縮、萃取、干燥和純化。

23、在一些實(shí)施方案中，所述濃縮為減壓蒸餾。

24、在一些實(shí)施方案中，所述萃取的溶劑為二氯甲烷。

25、在一些實(shí)施方案中，所述干燥的干燥劑為無水硫酸鈉或者無水硫酸鎂。

26、在一些實(shí)施方案中，所述純化為硅膠板或硅膠柱純化，所述純化的洗脫液可為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，二氯甲烷和甲醇的體積比可為(10-50):1，例如30:1。

27、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

28、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

29、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供了一種3-羥基丹參酮iia的制備方法，該制備方法收率或純度較高。

技術(shù)特征：

1.一種如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：在溶劑中，在酸的存在下，將如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物進(jìn)行如下所示的反應(yīng)，得到如式ii所示的化合物；

2.如權(quán)利要求1所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，其滿足如下一個(gè)或多個(gè)條件：

3.如權(quán)利要求2所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，其滿足如下一個(gè)或多個(gè)條件：

4.如權(quán)利要求3所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，

5.如權(quán)利要求1所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，其滿足如下一個(gè)或兩個(gè)條件：

6.如權(quán)利要求1所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述的如式ii所示的化合物的制備方法包括以下步驟（a）和步驟（b）：

7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)還包括后處理步驟，所述后處理步驟包括濃縮、萃取、干燥和純化。

8.如權(quán)利要求7所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：

9.如權(quán)利要求8所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述純化的洗脫液為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，二氯甲烷和甲醇的體積比為(10-50):1。

10.如權(quán)利要求9所述的如式ii所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述純化的洗脫液為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，二氯甲烷和甲醇的體積比為30:1。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種3?羥基丹參酮IIA的制備方法，具體公開一種如式II所示的化合物的制備方法。該制備方法包括以下步驟：在溶劑中，在酸的存在下，將如式I所示的丹參酮IIA磺酸鈉衍生物進(jìn)行如下所示的反應(yīng)，得到如式II所示的化合物；其中，*標(biāo)記的碳原子為R構(gòu)型、S構(gòu)型或者R構(gòu)型與S構(gòu)型的混合；所述酸與所述如式I所示的丹參酮IIA磺酸鈉衍生物的摩爾比為(12?25):1。該方法具有收率高、純度高的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：俞偉,吳良,田萍萍,曹嬌嬌,張譽(yù)心,江錫銘,施國健
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2