本發(fā)明屬于熒光生物診療，具體涉及一系列具有細(xì)胞線粒體靶向作用的花菁光敏劑的制備及結(jié)合光熱和光動(dòng)力的光療。

背景技術(shù)：

1、光療主要分為光熱療法（ptt）和光動(dòng)力療法（pdt）。是將光能轉(zhuǎn)化為熱能或活性氧（ros），以非侵入性的方式導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡的治療方式，其中光動(dòng)力治療包括強(qiáng)烈依賴氧氣的ⅱ型pdt和不依賴氧氣的ⅰ型pdt，因腫瘤微環(huán)境具有乏氧的特性，導(dǎo)致常規(guī)的ⅱ型pdt治療效率偏低，但目前大多數(shù)光敏分子都是以ⅱ型光反應(yīng)為主，因此很大程度上限制了光療效率。

2、以細(xì)胞核為靶點(diǎn)的pdt藥物能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞，但由于存在遺傳變異的風(fēng)險(xiǎn)，并不利于腫瘤治療。線粒體是參與能量產(chǎn)生、代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞器，為細(xì)胞生長(zhǎng)提供atp，因此在癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用；此外，線粒體是細(xì)胞呼吸的主要場(chǎng)所，對(duì)溫度及活性氧有著較強(qiáng)的敏感性，并且參與細(xì)胞凋亡，以線粒體靶點(diǎn)的pdt藥物可以在光激活下引起細(xì)胞氧化應(yīng)激，影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，因此，線粒體靶向光敏劑有望提升光療效率。部分光敏分子在水中容易形成聚集體，使化合物的有效濃度降低，從而與線粒體膜的相互作用減弱，限制了光敏分子進(jìn)入線粒體的能力，因此，在結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)羧基，有望提升分子的線粒體靶向能力。

3、光動(dòng)力治療過(guò)程分為ⅰ型pdt和ⅱ型pdt，三重態(tài)光敏劑吸收氫原子或電子形成自由基，再與氧相互作用產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ros），如o2??，oh?，即ⅰ型活性氧，或者三重態(tài)光敏劑將能量直接傳遞給組織氧，產(chǎn)生1o2，即ⅱ型活性氧。與ⅱ型pdt不同，ⅰ型pdt過(guò)程可以充分利用歧化反應(yīng)、haber-weiss反應(yīng)或fenton反應(yīng)來(lái)補(bǔ)償o2的耗竭，因而不依賴氧氣，能夠?qū)崿F(xiàn)缺氧腫瘤的治療，提高治療效率。結(jié)構(gòu)改造是提升ⅰ型pdt效應(yīng)的主要策略，主要體現(xiàn)在：（1）通過(guò)加強(qiáng)電子供體-受體（d-a）相互作用，減小單重態(tài)-三重態(tài)能隙提升ros產(chǎn)生效率。通常做法是在分子中引入具有d-a作用的基團(tuán)，如四苯基乙烯，用以提高分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)能力；（2）引入重原子如鹵素原子，增強(qiáng)系統(tǒng)間竄越（isc）過(guò)程，以提高活性氧生成效率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供了一系列具有細(xì)胞線粒體靶向作用及ⅰ型pdt的花菁光敏劑分子。其中光敏劑t780car-i具有較好的光穩(wěn)定性和ros生成能力，以及較好的細(xì)胞線粒體靶向能力；小鼠體內(nèi)顯示出有效的腫瘤靶向和滯留能力，可用于熒光成像引導(dǎo)的光療。

2、本發(fā)明提供了一系列具有細(xì)胞線粒體靶向作用及ⅰ型pdt的花菁光敏劑分子，其結(jié)構(gòu)式（1）如圖1所示：

3、本發(fā)明提供的光敏劑合成步驟見(jiàn)附圖2

4、本發(fā)明提供了光敏劑的制備方法，包括步驟如下：

5、不對(duì)稱花菁分子：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以乙酸酐為溶劑，2-氯-3-(羥基亞甲基)-1-環(huán)己烯-1-甲醛、乙酸鈉、具有不同長(zhǎng)度烷基鏈的吲哚碘化物和具有不同長(zhǎng)度羧基鏈的吲哚碘化物，在130?℃下攪拌回流1?h。蒸干溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，得到不對(duì)稱的單花菁分子(r=1-10)。偶聯(lián)tpe的不對(duì)稱花菁分子：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以無(wú)水dmf為溶劑，1,2-二(4-羥基苯)-1,2-二苯乙烯、碳酸鉀和不對(duì)稱單花菁分子，在70?℃下攪拌回流8?h。蒸干溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，制備得到不對(duì)稱的雙花菁分子(r=1-10)。

6、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

7、本發(fā)明的細(xì)胞線粒體靶向及ⅰ型pdt的花菁光敏劑具有如下特點(diǎn)：（1）本發(fā)明光敏劑對(duì)七甲川花菁分子的吲哚環(huán)上氮原子所連烷基鏈進(jìn)行修飾，吲哚環(huán)一側(cè)引入水溶性基團(tuán)羧基，減少了分子的聚集，同時(shí)提升了線粒體靶向能力；（2）本發(fā)明光敏劑改變七甲川花菁分子吲哚環(huán)上烷基鏈和羧基鏈長(zhǎng)度，合成不對(duì)稱花菁分子780car-i;?（3）本發(fā)明光敏劑780car-i中引入四苯基乙烯（tpe）基團(tuán)，加強(qiáng)其光穩(wěn)定性、光熱轉(zhuǎn)換效率和ros產(chǎn)生效率；（4）本發(fā)明光敏劑t780car-i能夠靶向腫瘤部位并較長(zhǎng)時(shí)間積累；（5）本發(fā)明光敏劑t780car-i用量低，一次注射，多次照射的可操作性并有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

技術(shù)特征：

1.一系列具有細(xì)胞線粒體靶向作用及ptt/pdt協(xié)同光療效果的花菁光敏劑分子，其結(jié)構(gòu)式（1）如圖2所示。

2.如權(quán)利要求1所述的花菁光敏劑，其特征在于：七甲川花菁分子吲哚環(huán)一側(cè)為不同長(zhǎng)度烷基鏈相連接的水溶性基團(tuán)羧基，七甲川花菁分子吲哚環(huán)上另一側(cè)為不同長(zhǎng)度的烷基鏈(n=1-10)。

3.如權(quán)利要求1所述光敏劑，向不對(duì)稱花菁分子中引入四苯基乙烯（tpe）基團(tuán)，合成一系列不對(duì)稱花菁分子(n=1-10)，加強(qiáng)光敏劑的線粒體靶向能力、光熱升溫能力和i型ros產(chǎn)生效率。

4.如權(quán)利要求1所述光敏劑，所述一系列光敏劑都具有細(xì)胞線粒體靶向與積累作用及ptt/pdt協(xié)同光療效果。

5.如權(quán)利要求1所述光敏劑，所述的不對(duì)稱的花菁分子在一側(cè)吲哚環(huán)上烷基鏈長(zhǎng)度不同時(shí)，對(duì)腫瘤的靶向效果不同。

技術(shù)總結(jié)
發(fā)明名稱一類(lèi)具有Ⅰ型光動(dòng)力效應(yīng)的線粒體靶向光敏劑的制備及腫瘤光療摘要本發(fā)明公開(kāi)了一系列具有細(xì)胞線粒體靶向作用及Ⅰ型ROS產(chǎn)生能力的花菁光敏劑的制備及其結(jié)合光熱和光動(dòng)力的腫瘤光療。光敏劑對(duì)七甲川花菁分子的吲哚環(huán)上氮原子所連烷基鏈進(jìn)行修飾，吲哚環(huán)一側(cè)引入水溶性基團(tuán)羧基并改變羧基鏈的長(zhǎng)度，提升光敏劑的親水性，并提升光敏劑的線粒體靶向能力，同時(shí)改變吲哚環(huán)上另一側(cè)烷基鏈長(zhǎng)度(n=1?10)，分別合成不對(duì)稱花菁分子。向不對(duì)稱花菁分子引入四苯基乙烯（TPE）基團(tuán)，分別合成偶聯(lián)TPE的不對(duì)稱花菁分子(n=1?10)，增強(qiáng)光敏劑的線粒體靶向能力、光熱升溫能力和ROS產(chǎn)生效率。因此，本發(fā)明公開(kāi)的一系列光敏劑有望應(yīng)用于臨床腫瘤示蹤，及增強(qiáng)腫瘤缺氧環(huán)境中的抗癌光療。

技術(shù)研發(fā)人員：孟萌,趙秀杰,邸建昊,馬艷,馬菲陽(yáng),李首蒙,張自立,辛琪,王玉記
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南開(kāi)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2