發(fā)明領(lǐng)域本公開涉及抗trem2抗體和所述抗體的治療用途。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、骨髓細(xì)胞-2上表達(dá)的觸發(fā)受體(trem2)是在(例如)骨髓系細(xì)胞上表達(dá)的免疫球蛋白樣受體。

2、trem2活性與疾病、病癥和病狀有關(guān)，例如額顳失智癥(ftd)、阿茲海默氏病(alzheimer's?disease)、帕金森氏病(parkinson's?disease)、中風(fēng)/缺血性腦損傷、多發(fā)性硬化和nasu-hakola病(neumann,h等，(2007)j?neuroimmunol?184:92-99；takahashi,k等，(2005)j?exp?med201:647-657；takahashi,k等，(2007)plos?med?4:e124；和hsieh,cl等，(2009)j?neurochem?109:1144-1156；malm,tm等，neurotherapeutics.2014年11月18日；paloneva,j等，(2002)am?jhum?genet?71:656-662；和paloneva,j等，(2003)j?exp?med198:669-675；guerreiro,rj等，(2013)jamaneurol?70:78-84；guerreiro,rj等，(2012)arch?neurol:1-7；guerreiro,r等，(2013)n?engl?j?med?368:117-127；jonsson,t等，(2013)n?engl?j?med?368:107-116；和neumann,h等，(2013)n?engl?j?med?368:182-184；和wang?y,cell.2015；160(6):1061-71)。

3、因此，業(yè)內(nèi)需要治療與trem2活性降低相關(guān)的疾病、病癥和病狀的治療性抗trem2抗體。

4、本文所引用的所有參考文獻(xiàn)(包括專利申請(qǐng)和公開案)均是以全文引用的方式并入本文中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開大體來(lái)說(shuō)涉及包括抗體(例如，單克隆、嵌合、人源化抗體、抗體片段等)的組合物，所述抗體特異性結(jié)合trem2蛋白(例如，哺乳動(dòng)物trem2(例如，任何非人類哺乳動(dòng)物)或人類trem2)，并且涉及使用所述組合物的方法。

2、本公開的某些方面至少部分地基于具有改良的親和力和功能特性的抗trem2抗體的鑒別。令人驚訝地，抗trem2抗體的功能特性不能從親和力的增加來(lái)預(yù)測(cè)。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體以較選自以下的抗trem2抗體高至少約1倍的親和力結(jié)合人類和食蟹猴(cynomolgus?monkey)trem2二者：包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體(例如，抗體al2p-h50)；包含含有氨基酸序列seq?id?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體(例如，抗體al2p-h77)；和包含含有氨基酸序列seq?id?no:119的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:120的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體(例如，抗體al2)。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體以較選自以下的抗trem2抗體高至少約10倍的親和力結(jié)合至原代人類免疫細(xì)胞：包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；包含含有氨基酸序列seq?id?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；和包含含有氨基酸序列seq?id?no:119的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:120的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體以較選自以下的抗trem2抗體大至少約1倍的量聚集且使trem2信號(hào)傳導(dǎo)活化：包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；包含含有氨基酸序列seqid?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；和包含含有氨基酸序列seq?id?no:119的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:120的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體使體外免疫細(xì)胞存活增加，其程度高于選自以下的抗trem2抗體：包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；包含含有氨基酸序列seqid?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；和包含含有氨基酸序列seq?id?no:119的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:120的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體還可具有改良的體內(nèi)半衰期。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體還可降低體內(nèi)可溶性trem2的血漿水平。在一些實(shí)施方案中，本公開的抗trem2抗體還可降低可溶性trem2。在一些實(shí)施方案中，可溶性trem2降低約10％、20％、30％、40％、50％或60％中的任一者。

3、因此，本公開的某些方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含：hvr-h1，包含根據(jù)式i：yafx1x2x3wmn的序列，其中x1是s或w，x2是s、l或r，并且x3是s、d、h、q或e(seq?id?no:121)；hvr-h2，包含根據(jù)式ii：riypgx1gx2tnyax3kx4x5g的序列，其中x1是d、g、e、q或v，x2是d或q，x3是q、r、h、w、y或g，x4是f、r或w，并且x5是q、r、k或h(seq?id?no:122)；和hvr-h3，包含根據(jù)式iii：arllrnx1pgx2syax3dy的序列，其中x1是q或k，x2是e、s或a，并且x3是m或h(seq?id?no:123)，并且其中所述抗體不是包含含有以下各項(xiàng)的重鏈可變區(qū)的抗體：hvr-h1，包含序列yafssswmn(seq?id?no:124)；hvr-h2，包含序列riypgdgdtnyaqkfqg(seq?id?no:125)；和hvr-h3，包含序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)。本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述輕鏈可變區(qū)包含：hvr-l1，包含根據(jù)式iv：rx1sx2slx3hsnx4ytylh的序列，其中x1是s或t，x2是q、r或s，x3是v或i，并且x4是g、r、w、q或a(seq?id?no:127)；hvr-l2，包含根據(jù)式v：kvsnrx1s的序列，其中x1是f、r、v或k(seq?id?no:128)；和hvr-l3，包含根據(jù)式v：sqstrvpyt的序列(seq?id?no:129)，并且其中所述抗體不是包含含有以下各項(xiàng)的輕鏈可變區(qū)的抗體：hvr-l1，包含序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)；hvr-l2，包含序列kvsnrfs(seq?id?no:131)；和hvr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含：hvr-h1，包含根據(jù)式i：yafx1x2x3wmn的序列，其中x1是s或w，x2是s、l或r，并且x3是s、d、h、q或e(seq?idno:121)；hvr-h2，包含根據(jù)式ii：riypgx1gx2tnyax3kx4x5g的序列，其中x1是d、g、e、q或v，x2是d或q，x3是q、r、h、w、y或g，x4是f、r或w，并且x5是q、r、k或h(seq?id?no:122)；和hvr-h3，包含根據(jù)式iii：arllrnx1pgx2syax3dy的序列，其中x1是q或k，x2是e、s或a，并且x3是m或h(seqid?no:123)，并且所述輕鏈可變區(qū)包含：hvr-l1，包含根據(jù)式iv：rx1sx2slx3hsnx4ytylh的序列，其中x1是s或t，x2是q、r或s，x3是v或i，并且x4是g、r、w、q或a(seq?id?no:127)；hvr-l2，包含根據(jù)式v：kvsnrx1s的序列，其中x1是f、r、v或k(seq?id?no:128)；和hvr-l3，包含序列：sqstrvpyt(seq?id?no:129)，并且其中所述抗體不是以下抗體：包含含有以下各項(xiàng)的重鏈可變區(qū)：hvr-h1，包含序列yafssswmn(seq?id?no:124)；hvr-h2，包含序列riypgdgdtnyaqkfqg(seq?id?no:125)；和hvr-h3，包含序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)且包含含有以下各項(xiàng)的輕鏈可變區(qū)：hvr-l1，包含序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)；hvr-l2，包含序列kvsnrfs(seq?id?no:131)；和hvr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?idno:129)。

4、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含：hvr-h1，包含選自由seq?id?no:132和136組成的組的序列；hvr-h2，包含選自由seq?id?no:133、135、137和141組成的組的序列；和hvr-h3，包含選自由seq?id?no:126和138組成的組的序列；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含：hvr-l1，包含選自由130、139、142和144組成的組的序列；hvr-l2，包含選自由seq?id?no:131、134和140組成的組的序列；和hvr-l3，包含seq?id?no:129的序列。本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含：hvr-h1，包含seq?id?no:132的序列；hvr-h2，包含選自由seq?id?no:133、135和141組成的組的序列；和hvr-h3，包含seq?id?no:126的序列；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含：hvr-l1，包含選自由130、142和144組成的組的序列；hvr-l2，包含選自由seq?id?no:131和134組成的組的序列；和hvr-l3，包含seq?id?no:129的序列。

5、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含以下抗體的hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3：al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表2a至表2c中所示)。本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述輕鏈可變區(qū)包含以下抗體的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3：al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表3a至表3c中所示)。本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含以下抗體的hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3：al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表2a至表2c中所示)；且所述輕鏈可變區(qū)包含以下抗體的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3：al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表3a至表3c中所示)。本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含含有hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3的重鏈可變區(qū)和含有hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3的輕鏈可變區(qū)，其中所述抗體包含以下抗體的hvr-h1、hvr-h2、hvr-h3、hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3：al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表2a至表2c和表3a至表3c中所示)。

6、在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自vh?fr1、vh?fr2、vhfr3和vh?fr4的框架區(qū)，其中：所述vh?fr1包含選自由seq?id?no:9-11組成的組的序列，所述vh?fr2包含選自由seq?id?no:12和13組成的組的序列，所述vh?fr3包含選自由seq?id?no:14和15組成的組的序列，并且所述vh?fr4包含序列seq?id?no:16；且/或輕鏈可變區(qū)包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自vl?fr?1、vl?fr2、vl?fr3和vl?fr4的框架區(qū)，其中：所述vl?fr1包含選自由seq?id?no:17-20組成的組的序列，所述vl?fr2包含選自由seq?id?no:21和22組成的組的序列，所述vl?fr3包含選自由seqid?no:23和24組成的組的序列，并且所述vl?fr4包含選自由seq?id?no:25和26組成的組的序列。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含選自由seq?id?no:27-71和91組成的組的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含選自由seq?id?no:92-113和118組成的組的氨基酸序列。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體包含以下抗體的重鏈可變區(qū)：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al?2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表6a中所示)；且/或所述抗體包含以下抗體的輕鏈可變區(qū)：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表7a中所示)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中：(a)hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyarkfqg(seq?id?no:133)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrrs(seq?id?no:134)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)；(b)hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)；(c)hvr-h1包含氨基酸序列yafssdwmn(seq?id?no:136)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgegdtnyarkfhg(seq?id?no:137)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnkpgesyamdy(se?q?id?no:138)，hvr-l1包含氨基酸序列rtsqslvhsnaytylh(seq?id?no:139)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrvs(seq?id?no:140)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)；(d)hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgegdtnyarkfqg(seq?idno:141)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(se?q?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnqytylh(seq?id?no:142)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrrs(seq?id?no:134)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)；(e)hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgegdtnyagkfqg(seq?id?no:143)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(se?q?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnqytylh(seq?id?no:142)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)；(f)hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)；或(g)hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyarkfqg(seq?id?no:133)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrrs(seq?id?no:134)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyarkfqg(seq?id?no:133)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrrs(seq?id?no:134)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?idno:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssdwmn(seq?id?no:136)，hvr-h2包含氨基酸序列riypg?egdtnyarkfhg(seq?id?no:137)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnkpgesyamdy(seq?id?no:138)，hvr-l1包含氨基酸序列rtsqslvhsnaytylh(seq?idno:139)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrvs(seq?id?no:140)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgegdtnyark?fqg(seq?id?no:141)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpge?syamdy(seqid?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslv?hsnqytylh(seq?id?no:142)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsn?rrs(seq?id?no:134)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvp?yt(seq?id?no:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgegdtnyagkfqg(seq?id?no:143)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(se?q?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnqytylh(seq?id?no:142)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnrytylh(seq?idno:144)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyarkfqg(seq?id?no:133)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?idno:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrrs(seq?id?no:134)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在一些實(shí)施方案中，hvr-h1包含氨基酸序列yafssqwmn(seq?id?no:132)，hvr-h2包含氨基酸序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)，hvr-h3包含氨基酸序列arllrnqpgesyamdy(seq?id?no:126)，hvr-l1包含氨基酸序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)，hvr-l2包含氨基酸序列kvsnrfs(seq?id?no:131)，并且hvr-l3包含氨基酸序列sqstrvpyt(seq?idno:129)。

7、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含kabat?cdr；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含kabatcdr。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)。在一些實(shí)施方案中，所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)；cdr-l2，包含序列kvsnrfs(seq?id?no:131)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgggdtnyagkfqg(seq?idno:135)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)；且所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsngytylh(seq?id?no:130)；cdr-l2，包含序列kvsnrfs(seq?idno:131)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。

8、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含kabat?cdr；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含kabatcdr。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含sdwmn(seq?id?no:196)的序列；cdr-h2，包含riypgegdtnyarkfhg(seq?id?no:137)的序列；和cdr-h3，包含llrnkpgesyamdy(seq?id?no:197)的序列。在一些實(shí)施方案中，所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含rtsqslvhsnaytylh(seq?id?no:139)的序列；cdr-l2，包含kvsnrvs(seq?id?no:140)的序列；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含sdwmn(seq?id?no:196)的序列；cdr-h2，包含riypgegdtnyarkfhg(seq?id?no:137)的序列；和cdr-h3，包含llrnkpgesyamdy(seq?id?no:197)的序列；且所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含rtsqslvhsnaytylh(seq?id?no:139)的序列；cdr-l2，包含kvsnrvs(seq?id?no:140)的序列；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seqid?no:129)。

9、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含kabat?cdr；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含kabatcdr。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgggdtnyagkfqg(seq?id?no:135)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)。在一些實(shí)施方案中，所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)；cdr-l2，包含序列kvsnrfs(seq?id?no:131)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgggdtnyagkfqg(seq?idno:135)；和kabat?cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)；且所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)；cdr-l2，包含序列kvsnrfs(seq?id?no:131)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。

10、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含kabat?cdr；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含kabatcdr。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgggdtnyarkfqg(seq?id?no:133)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)。在一些實(shí)施方案中，所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)；cdr-l2，包含序列kvsnrrs(seq?id?no:134)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgggdtnyarkfqg(seq?idno:133)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)；且所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsnrytylh(seq?id?no:144)；cdr-l2，包含序列kvsnrrs(seq?idno:134)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。

11、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中所述重鏈可變區(qū)包含kabat?cdr；且/或所述輕鏈可變區(qū)包含kabatcdr。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgegdtnyarkfqg(seq?id?no:141)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)。在一些實(shí)施方案中，所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsnqytylh(seq?id?no:142)；cdr-l2，包含序列kvsnrrs(seq?id?no:134)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。在一些實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)包含：cdr-h1，包含序列sqwmn(seq?id?no:194)；cdr-h2，包含序列riypgegdtnyarkfqg(seq?idno:141)；和cdr-h3，包含序列l(wèi)lrnqpgesyamdy(seq?id?no:195)；且所述輕鏈可變區(qū)包含：cdr-l1，包含序列rssqslvhsnqytylh(seq?id?no:142)；cdr-l2，包含序列kvsnrrs(seq?idno:134)；和cdr-l3，包含序列sqstrvpyt(seq?id?no:129)。

12、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含選自由seq?id?no:27-71和91組成的組的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含選自由seq?id?no:92-113和118組成的組的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含以下抗體的重鏈可變區(qū)：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表6a中所示)；且/或所述抗體包含以下抗體的輕鏈可變區(qū)：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表7a中所示)。在一些實(shí)施方案中：(a)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:53，且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:97；(b)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:59；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:104；(c)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:64；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:108；(d)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:70；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:110；(e)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:71；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:111；(f)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:59；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seqid?no:112；或(g)重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:53；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:113。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有選自由seq?id?no:146-156組成的組的氨基酸序列的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?idno:146的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:147的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:148的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:149的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:150的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:151的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:152的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:153的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:154的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:155的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含含有氨基酸序列seq?id?no:156的fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:198-213組成的組的氨基酸序列；和/或輕鏈，所述輕鏈包含選自由seqid?no:214-218組成的組的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:198和199組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:214。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?idno:200和201組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:214。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:202和203組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:215。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:204和205組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:215。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:206和207組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:216。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?idno:208和209組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:218。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:210和211組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:218。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:212和213組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:217。

13、在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:53，且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:97。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?idno:59；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:104。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:64；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:108。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:70；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:110。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:71；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:11。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seqid?no:59；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:112。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:53；且/或輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:113。

14、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含選自由seq?id?no:27、56和72-90組成的組的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含選自由seq?id?no:92、104和114-117組成的組的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含以下抗體的重鏈可變區(qū)：al2p-h19、al2p-h21、al2p-h22、al2p-h23、al2p-h24、al2p-h25、al2p-h26、al2p-h27、al2p-h28、al2p-h29、al2p-h30、al2p-h31、al2p-h32、al2p-h33、al2p-h34、al2p-h35、al2p-h36、al2p-h42、al2p-h43、al2p-h44、al2p-h47、al2p-h59、al2p-h76或al2p-h90(如表6a中所示)；且/或所述抗體包含以下抗體的輕鏈可變區(qū)：al2p-h19、al2p-h21、al2p-h22、al2p-h23、al2p-h24、al2p-h25、al2p-h26、al2p-h27、al2p-h28、al2p-h29、al2p-h30、al2p-h31、al2p-h32、al2p-h33、al2p-h34、al2p-h35、al2p-h36、al2p-h42、al2p-h43、al2p-h44、al2p-h47、al2p-h59、al2p-h76或al2p-h90(如表7a中所示)。

15、本公開的其它方面涉及結(jié)合至trem2蛋白的抗體，其中所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:198-213組成的組的氨基酸序列；和/或輕鏈，所述輕鏈包含選自由seq?id?no:214-218組成的組的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:198和199組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:214。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seqid?no:200和201組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:214。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:202和203組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:215。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:204和205組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:215。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:206和207組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:216。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:208和209組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?idno:218。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:210和211組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:218。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含選自由seq?id?no:212和213組成的組的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含氨基酸序列seq?id?no:217。

16、在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體為igg類、igm類或iga類。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體為igg類且具有igg1、igg2、igg3或igg4同種型。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體包含一個(gè)或多個(gè)在fc區(qū)中選自由以下組成的組的殘基位置處的氨基酸取代：c127s、l234a、l234f、l235a、l235e、s267e、k322a、l328f、a330s、p331s、e345r、e430g、s440y和它們的任何組合，其中殘基編號(hào)是根據(jù)eu或kabat編號(hào)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中：(a)fc區(qū)包含位置e430g、l243a、l235a和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(b)fc區(qū)包含位置e430g和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(c)fc區(qū)包含位置e430g和k322a處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(d)fc區(qū)包含位置e430g、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(e)fc區(qū)包含位置e430g、k322a、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(f)fc區(qū)包含位置e430g、k322a和a330s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(g)fc區(qū)包含位置e430g、k322a和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(h)fc區(qū)包含位置s267e和l328f處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(i)fc區(qū)包含位置c127s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(j)fc區(qū)包含位置e345r、e430g和s440y處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；或(k)fc區(qū)包含選自由seq?id?no:146-156組成的組的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g和k322a處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:146。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:147。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seqid?no:148。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:149。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:150。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:151。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:152。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:153。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:154。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:155。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:156。

17、在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，trem2蛋白是人類蛋白質(zhì)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，trem2蛋白是野生型蛋白質(zhì)。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，trem2蛋白是天然變體。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體是結(jié)合至一種或多種選自由以下組成的組的人類蛋白質(zhì)的抗體片段：人類trem2、人類trem2的天然變體和人類trem2的疾病變體，并且任選地其中所述抗體片段與第二抗體片段交聯(lián)，所述第二抗體片段結(jié)合至一種或多種選自由以下組成的組的人類蛋白質(zhì)：人類trem2、人類trem2的天然變體和人類trem2的疾病變體。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述片段是fab、fab'、fab'-sh、f(ab')2、fv或scfv片段。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體是單克隆抗體。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體是人源化抗體。

18、在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體是識(shí)別第一抗原和第二抗原的雙特異性抗體，其中所述第一抗原是人類trem2或其天然變體，并且所述第二抗原是：(a)促進(jìn)跨越血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的抗原；(b)選自由以下組成的組的促進(jìn)跨越血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的抗原：運(yùn)鐵蛋白受體(tr)、胰島素受體(hir)、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(igfr)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1和2(lpr-1和lpr-2)、白喉毒素受體crm197、駱馬單一結(jié)構(gòu)域抗體tmem?30(a)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域tat、syn-b、穿膜肽(penetratin)、聚精氨酸肽、血管肽(angiopeptide)和ang1005；(c)選自由致病肽或蛋白質(zhì)或致病核酸組成的組的致病劑，其中所述致病核酸是反義ggcccc(g2c4)重復(fù)擴(kuò)增rna，所述致病蛋白質(zhì)是選自由以下組成的組：類淀粉β、寡聚類淀粉β、類淀粉β斑塊、類淀粉前體蛋白質(zhì)或其片段、tau、iapp、α-突觸核蛋白、tdp-43、fus蛋白、c9orf72(染色體9開放閱讀框72)、c9ran蛋白、普里昂蛋白(prionprotein)、prpsc、亨庭頓蛋白(huntingtin)、降鈣素(calcitonin)、超氧化物歧化酶、共濟(jì)失調(diào)蛋白(ataxin)、共濟(jì)失調(diào)蛋白1、共濟(jì)失調(diào)蛋白2、共濟(jì)失調(diào)蛋白3、共濟(jì)失調(diào)蛋白7、共濟(jì)失調(diào)蛋白8、共濟(jì)失調(diào)蛋白10、路易氏體(lewy?body)、心房利尿鈉因子、胰島類淀粉多肽、胰島素、載脂蛋白ai、血清類淀粉a、介肽(medin)、泌乳素、運(yùn)甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白(keratoepithelin)、胱抑素(cystatin)、免疫球蛋白輕鏈al、s-ibm蛋白、重復(fù)相關(guān)的非atg(ran)翻譯產(chǎn)物、二肽重復(fù)(dpr)肽、甘氨酸-丙氨酸(ga)重復(fù)肽、甘氨酸-脯氨酸(gp)重復(fù)肽、甘氨酸-精氨酸(gr)重復(fù)肽、脯氨酸-丙氨酸(pa)重復(fù)肽、泛素和脯氨酸-精氨酸(pr)重復(fù)肽；(d)免疫細(xì)胞上表達(dá)的配體和/或蛋白質(zhì)，其中所述配體和/或蛋白質(zhì)是選自由以下組成的組：cd40、ox40、icos、cd28、cd137/4-1bb、cd27、gitr、pd-l1、ctla-4、pd-l2、pd-1、b7-h3、b7-h4、hvem、btla、kir、gal9、tim3、a2ar、lag-3和磷脂酰絲氨酸；和(e)一種或多種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖或糖脂。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體特異性結(jié)合至人類trem2和食蟹猴trem2兩者。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體對(duì)人類trem2和/或食蟹猴trem2的解離常數(shù)(kd)較包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體低至少1倍；或較包含含有氨基酸序列seq?id?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體低至少1倍。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體對(duì)人類trem2的解離常數(shù)(kd)是在約9μm至約100pm范圍內(nèi)或小于100pm，其中kd是在大約25℃的溫度下確定。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體對(duì)食蟹猴trem2的解離常數(shù)(kd)是在約50nm至約100pm范圍內(nèi)或小于100pm，其中kd是在大約25℃的溫度下確定。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體以以下親和力結(jié)合至原代人類免疫細(xì)胞：較包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體高至少10倍；或較包含含有氨基酸序列seq?id?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體高至少10倍。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體以以下的量聚集且使trem2信號(hào)傳導(dǎo)活化：較包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體大至少1倍；或較包含含有氨基酸序列seq?idno:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體大至少1倍。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體使體外免疫細(xì)胞存活增加，其程度高于包含含有氨基酸序列seq?id?no:27的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:56的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體；或高于包含含有氨基酸序列seq?id?no:91的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no:103的輕鏈可變區(qū)的抗trem2抗體。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體的體內(nèi)半衰期低于人類對(duì)照igg1抗體。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體使體內(nèi)可溶性trem2的血漿水平降低的量較人類對(duì)照igg1抗體高至少25％。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體通過阻斷裂解、通過抑制一種或多種金屬蛋白酶和/或通過誘導(dǎo)內(nèi)化使體內(nèi)可溶性trem2的血漿水平降低。在一些實(shí)施方案中，可溶性trem2降低約10％、20％、30％、40％或50％中的任一者。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體與一種或多種選自由以下組成的組的抗體競(jìng)爭(zhēng)與trem2的結(jié)合：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61、al2p-62、al2p-h19、al2p-h21、al2p-h22、al2p-h23、al2p-h24、al2p-h25、al2p-h26、al2p-h27、al2p-h28、al2p-h29、al2p-h30、al2p-h31、al2p-h32、al2p-h33、al2p-h34、al2p-h35、al2p-h36、al2p-h42、al2p-h43、al2p-h44、al2p-h47、al2p-h59、al2p-h76、al2p-h90和它們的任何組合。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體與選自由以下組成的組的抗體結(jié)合基本上相同的trem2表位：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61、al2p-62、al2p-h19、al2p-h21、al2p-h22、al2p-h23、al2p-h24、al2p-h25、al2p-h26、al2p-h27、al2p-h28、al2p-h29、al2p-h30、al2p-h31、al2p-h32、al2p-h33、al2p-h34、al2p-h35、al2p-h36、al2p-h42、al2p-h43、al2p-h44、al2p-h47、al2p-h59、al2p-h76和al2p-h90。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體結(jié)合至seq?id?no:1的氨基酸殘基149-157內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸。在可與前述實(shí)施方案中的任一者組合的一些實(shí)施方案中，所述抗體結(jié)合至選自由seq?id?no:1的e151、d152和e156組成的組的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。

19、本公開的其它方面涉及分離的核酸，包含編碼前述實(shí)施方案中任一者的抗體的核酸序列。本公開的其它方面涉及載體，包含前述實(shí)施方案中任一者的核酸。本公開的其它方面涉及分離的宿主細(xì)胞，包含前述實(shí)施方案中任一者的載體。本公開的其它方面涉及產(chǎn)生結(jié)合至trem2的抗體的方法，包括培養(yǎng)前述實(shí)施方案中任一者的細(xì)胞，從而產(chǎn)生抗體。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括回收由細(xì)胞產(chǎn)生的抗體。本公開的其它方面涉及通過前述實(shí)施方案中任一者的方法產(chǎn)生的結(jié)合至trem2的分離的抗體。本公開的其它方面涉及藥物組合物，包含前述實(shí)施方案中任一者的抗體和藥學(xué)上可接受的載體。

20、本公開的其它方面涉及實(shí)現(xiàn)患有選自由以下組成的組的疾病、病癥或損傷的個(gè)體預(yù)防、降低風(fēng)險(xiǎn)或治療的方法：失智癥、額顳失智癥、阿茲海默氏病、nasu-hakola病、認(rèn)知缺陷、記憶喪失、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、慢性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和癌癥，包括向有需要的個(gè)體施用治療有效量之前述實(shí)施方案的抗體。在一些實(shí)施方案中，所述疾病、病癥或損傷是阿茲海默氏病。

21、本公開的其它方面涉及包含fc區(qū)的抗體，其中所述抗體包含位置e430g處的氨基酸取代和一個(gè)或多個(gè)在fc區(qū)中選自由以下組成的組的殘基位置處的氨基酸取代：l234f、l235a、l235e、s267e、k322a、l328f、a330s、p331s和它們的任何組合，其中殘基編號(hào)是根據(jù)eu或kabat編號(hào)。在一些實(shí)施方案中：(a)fc區(qū)包含位置e430g、l243a、l235a和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(b)fc區(qū)包含位置e430g和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(c)fc區(qū)包含位置e430g和k322a處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(d)fc區(qū)包含位置e430g、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(e)fc區(qū)包含位置e430g、k322a、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(f)fc區(qū)包含位置e430g、k322a和a330s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；(g)fc區(qū)包含位置e430g、k322a和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)；或(h)fc區(qū)包含選自由seq?id?no:146-156組成的組的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g、l243a、l235a和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g和k322a處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g、k322a、a330s和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g、k322a和a330s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc區(qū)包含位置e430g、k322a和p331s處的氨基酸取代，其中殘基位置編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，與包含不含氨基酸取代的fc區(qū)的相應(yīng)抗體相比，fc區(qū)使聚集增加而不使補(bǔ)體活化。在一些實(shí)施方案中，抗體誘導(dǎo)所述抗體特異性結(jié)合的靶標(biāo)的一種或多種活性。在一些實(shí)施方案中，抗體結(jié)合至trem2。

22、應(yīng)理解，本文所述的各個(gè)實(shí)施方案的性質(zhì)中的一者、一些或全部可組合以形成本發(fā)明的其它實(shí)施方案。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將明了本發(fā)明的這些和其它方面。本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案由以下詳細(xì)說(shuō)明進(jìn)一步描述。