本發(fā)明涉及生物，尤其涉及小分子多肽及其在制備治療化療耐藥非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺癌是發(fā)病率、死亡率最高的癌癥類型之一，是危及人民生命健康的重大安全衛(wèi)生問題。肺癌病例中約85％被診斷為非小細(xì)胞肺癌(non-smallcell?lung?cancer,nsclc)，包括肺腺癌和鱗癌，而肺腺癌(lung?adenocarcinoma，luad)是nsclc的主要組織學(xué)類型。手術(shù)切除是早期肺腺癌患者首選的治療方案，近年來隨著靶向治療的不斷發(fā)展，以及免疫療法的興起，肺腺癌患者的治療手段有了極大的提升，但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺腺癌患者，以順鉑(cisplatin，ddp)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療仍是其一線治療方案，然而對(duì)ddp產(chǎn)生耐藥是接受化療的luad病人面對(duì)的必然結(jié)局，也是影響病人生存預(yù)后的重要因素。因此探尋細(xì)胞化學(xué)耐藥的分子機(jī)制為luad病人提供精準(zhǔn)治療，克服耐藥提高化療療效，從而改善luad患者的生存預(yù)后具有深遠(yuǎn)的意義。

2、鐵死亡是一種鐵離子依賴性的，脂質(zhì)過氧化物和活性氧過度累積引起的壞死性細(xì)胞死亡方式。在鐵死亡復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制中，谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase?4，gpx4)/谷胱甘肽(glutathione，gsh)通路最為關(guān)鍵(圖4)。在細(xì)胞中，gpx4是細(xì)胞內(nèi)唯一負(fù)責(zé)清除脂質(zhì)過氧化物的酶。該通路中，slc3a2與slc7a11組成的谷氨酸-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(system?xc-)負(fù)責(zé)將胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)還原為半胱氨酸，并參與gsh的合成，gsh是gpx4催化過氧化物的輔助因子，對(duì)gpx4的活性有很大的影響，該通路在多種癌癥中均有異常的激活抑制了細(xì)胞的鐵死亡，促進(jìn)了癌癥的發(fā)生發(fā)展。

3、研究表明，鐵死亡在luad細(xì)胞的ddp耐藥中扮演著重要的角色，而slc7a11作為鐵死亡中重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，在luad耐ddp中發(fā)揮了重要的功能，但作為slc7a11重要伴侶蛋白的slc3a2在luad耐ddp中的角色并未有研究報(bào)道。因此，提供能夠治療luad耐ddp的新方案具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了小分子多肽及其在制備治療化療耐藥非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明提供的小分子多肽具有：

3、1)seq?id?no：1所示的氨基酸序列；或

4、2)在1)所示的序列中取代、缺失或添加一個(gè)或多個(gè)氨基酸獲得的序列，且與1)的功能相同或相似；或

5、3)與1)或2)所示的序列至少具有80％同源性的氨基酸序列。

6、本發(fā)明所述小分子多肽的氨基酸序列seq?id?no：1為ygrkkrrqrrrknglvkikvaedeae：

7、本發(fā)明還提供了所述的小分子多肽在如下至少一方面中的應(yīng)用：

8、1)制備治療非小細(xì)胞肺癌或?qū)熌退幍姆切〖?xì)胞肺癌的藥物；

9、2)制備抑制slc3a2泛素化的藥物或試劑。

10、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述非小細(xì)胞肺癌包括肺腺癌。

11、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述治療對(duì)化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌包括抑制對(duì)化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞；

12、所述抑制對(duì)化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞包括：

13、(i)抑制細(xì)胞的細(xì)胞活力；和/或

14、(ii)抑制細(xì)胞中的gsh和/或cysteine的水平。

15、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述抑制slc3a2的泛素化包括抑制slc3a2的蛋白第147位點(diǎn)賴氨酸泛素化。

16、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述slc3a2蛋白包括肺腺癌細(xì)胞中的slc3a2蛋白。

17、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述肺腺癌細(xì)胞包括a549、a549、ddp細(xì)胞中的一種或多種。

18、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述耐藥包括對(duì)順鉑和/或卡鉑耐藥。

19、上述應(yīng)用中，所述小分子多肽的劑量包括：

20、1)口服給藥時(shí)劑量為20mg/次、30mg/次、40mg/次、50mg/次、60mg/次或70mg/次，每日1～2次；或

21、2)腸胃外給藥推薦劑量為10mg/次、20mg/次或30mg/次，每日1次。

22、在上述應(yīng)用中，所述藥物或試劑中包含惰性、無毒、藥理學(xué)合適的賦形劑；所述賦形劑包括載體、溶劑、乳化劑、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、著色劑、香料中的一種或幾種，包括但不僅限于此。本領(lǐng)域技術(shù)人員可按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，選擇適宜的輔料制成藥劑學(xué)可接受的常規(guī)劑型。進(jìn)一步的，所述藥物或試劑的劑型為片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑、凍干物、顆粒劑、軟膏劑或針劑。

23、本發(fā)明還提供了治療非小細(xì)胞肺癌/或?qū)熌退幍姆切〖?xì)胞肺癌的藥物組合物，包括本發(fā)明所述的小分子多肽和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑為惰性、無毒、藥理學(xué)合適的賦形劑。本發(fā)明中，所述賦形劑包括載體、溶劑、乳化劑、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、著色劑、香料中的一種或幾種；所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、沖劑、滴劑、凍干物、顆粒劑、軟膏劑或針劑。

24、本發(fā)明還提供了治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括給予本發(fā)明所述的小分子多肽。所述小分子多肽的具體給藥劑量如前文所述。

25、本發(fā)明還提供了治療對(duì)化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括給予本發(fā)明所述的小分子多肽。所述化療耐藥的藥物種類以及所述小分子多肽的具體給藥劑量如前文所述。

26、本發(fā)明提供了靶向slc3a2的小分子多肽，同時(shí)，本發(fā)明還提供了所述小分子多肽在制備治療非小細(xì)胞肺癌/或?qū)熌退幍姆切〖?xì)胞肺癌的藥物中的應(yīng)用，以及在制備抑制slc3a2泛素化的藥物或試劑中的應(yīng)用。本發(fā)明通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)(cck8、mtt、免疫熒光)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了所述靶向slc3a2的小分子多肽對(duì)非小細(xì)胞肺癌的影響，觀察靶向slc3a2泛素化的小分子多肽對(duì)luad的治療作用。結(jié)果顯示，本發(fā)明靶向slc3a2的泛素化小分子多肽能明顯抑制肺腺癌的發(fā)生發(fā)展，并部分逆轉(zhuǎn)肺腺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥，為靶向slc3a2泛素化的小分子多肽治療luad提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

27、本發(fā)明提供的靶向slc3a2泛素化的小分子多肽具有高效的抗luad的療效，利用小分子多肽和藥學(xué)上可接受的載體制備的制劑具有良好的治療luad藥物的應(yīng)用前景，按照國(guó)家創(chuàng)新藥物審批辦法開發(fā)研制，有望成為國(guó)家1類高效低毒治療luad新藥，產(chǎn)業(yè)化前景明確。

技術(shù)特征：

1.小分子多肽，其特征在于，其具有：

2.權(quán)利要求1所述的小分子多肽在如下至少一方面中的應(yīng)用：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在，所述非小細(xì)胞肺癌包括肺腺癌。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療對(duì)化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌包括抑制對(duì)化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞；

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制slc3a2的泛素化包括抑制slc3a2的蛋白第147位點(diǎn)賴氨酸泛素化。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述slc3a2蛋白包括肺腺癌細(xì)胞中的slc3a2蛋白。

7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肺腺癌細(xì)胞包括a549、a549?ddp細(xì)胞中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述小分子多肽的有效劑量為20～140mg/d。

9.根據(jù)權(quán)利要求3～8任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述耐藥包括對(duì)順鉑和/或卡鉑耐藥。

10.治療非小細(xì)胞肺癌/或?qū)熌退幍姆切〖?xì)胞肺癌的藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的小分子多肽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及小分子多肽在制備治療化療耐藥的非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的靶向SLC3A2泛素化小分子多肽能夠明顯抑制肺腺癌的發(fā)生發(fā)展，并部分逆轉(zhuǎn)肺腺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥，可用于治療肺腺癌和肺腺癌化療耐藥。本發(fā)明為肺腺癌和肺腺癌化療耐藥的治療提供了新的藥物來源。

技術(shù)研發(fā)人員：劉澤毅,黃建安,曾園園,李建軍,張偉杰,朱健潔
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6