應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，化工領(lǐng)域，發(fā)明人提供底層原料到最終產(chǎn)物完整的技術(shù)鏈，由發(fā)明人獨自研發(fā)設(shè)計。

背景技術(shù)：

1、瑞戈非尼從拜耳公司研發(fā)以來應(yīng)用至今一直廣泛應(yīng)用到治療肝癌、直腸癌、胃癌、血癌等腫瘤疾病當中，經(jīng)過多年的應(yīng)用具有良好的治療效果可以應(yīng)用多種類型癌癥治療。瑞戈非尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用主要是通過抑制多種參與腫瘤生長、血管生成及腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。根據(jù)臨床前研究，瑞戈非尼能夠抑制多種促進血管形成的vegf受體酪氨酸激酶，這些受體在腫瘤的新生血管形成和生長過程中起重要作用。并且除了vegfr1-3，瑞戈非尼還可抑制包括tie-2、rafi、braf、brafv600e、kit、ret、pdgfr和fgfr在內(nèi)的多種激酶，具有非常廣泛的抑制范圍?，F(xiàn)在國內(nèi)大多數(shù)患者服用的瑞戈非尼90％以上來自進口，現(xiàn)在網(wǎng)商及其三甲醫(yī)院售賣的瑞戈非尼來自商標拜萬戈的藥物，針對國內(nèi)生產(chǎn)瑞戈非尼抗癌藥技術(shù)不全面，生產(chǎn)效率低，生產(chǎn)成本高昂，發(fā)明人在本發(fā)明當中提供完整技術(shù)鏈，為了增加瑞戈瑞尼生產(chǎn)速度，優(yōu)化反應(yīng)路徑增加產(chǎn)率和純度，降低成本，把合成瑞戈非尼變得簡單，與此同時可以讓國內(nèi)患者能夠服用自己國家生產(chǎn)的藥物，此發(fā)明對醫(yī)藥領(lǐng)域和抗癌藥物瑞戈非尼的合成有重要意義和發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2、根據(jù)發(fā)明人對國內(nèi)現(xiàn)有含有瑞戈非尼相關(guān)關(guān)鍵詞專利進行檢索發(fā)現(xiàn)90％以上是使用瑞戈非尼與其他藥物或者化工品組合，很少有企業(yè)能夠從最底層原料到最終瑞戈非尼的一體化生產(chǎn)，本發(fā)明人提供從最基本原料到最終合成的所有的技術(shù)。

3、瑞戈非尼化學(xué)式和化學(xué)命名為c21h15cif4n4o3分子量519.27634，4-[4-{4-氯-3-(三氟甲基)苯基}氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明人使用2-氨基-4-氯吡啶c5h5cin2與甲酸hcooh酰胺化反應(yīng)或是使用4-氯-2-吡啶甲酸與氨nh3酰胺化反應(yīng)得到中間體(1)2-甲酰胺基-4-氯吡啶?cóh5cin2o，然后再使用中間體(1)2-甲酰胺-4-氯吡啶c6h5cin2o與甲基試劑（所述的甲基化試劑包括：硫酸二甲酯(ch3o)2so2、碳酸二甲酯(ch3o)2co、碘甲烷ch3i(或堿參與)n-甲基化反應(yīng)得到中間體(2)4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c7h7cin2o，后再使用中間體(2)4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c7h7cin2o與4-氨基-3-氟苯酚c6h6fno反應(yīng)得到中間體(3)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c13h12fn3o2，然后再接著繼續(xù)使用中間體(3)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c13h12fn3o2與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯c8h3cif3no反應(yīng)得到最終產(chǎn)物4-[4-{4-氯-3-(三氟甲基)苯基}氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。(瑞戈非尼?c21h15f4n4o3ci)。

2、在0005其中所述的4-氨基-3-氟苯酚合成為：3-氟苯酚與混酸進行硝化反應(yīng)c6h4foh+hno3→c6h3fno2oh+h2o，硝化反應(yīng)得到3-氟-4-硝基苯酚c6h3fno2oh。得到的3-氟-4-硝基苯酚經(jīng)過還原反應(yīng)將硝基還原氨基，使用鐵粉與鹽酸當作還原劑得到4氨基-3-氟苯酚。基本反應(yīng)化學(xué)方程式為：c6h4fno3+3fe+6hci→c6h6fno+3feci2+2h2o。

3、在0005當中2-氨基-4-氯吡啶c5h5cin2與甲酸hcooh?反應(yīng)或4-氯-2-吡啶甲酸c6h4cino2與氨反應(yīng)nh3應(yīng)得到2-甲酰胺基-4-氯吡啶c6h5cin2o的基本反應(yīng)化學(xué)方程式分別為：c5h5cin2+hcooh→c6h5cin2o+h2o?后者為?c6h4cino2+nh3→c6h5cin2o+h2o。

4、在0005當中2-甲酰胺基-4-氯吡啶與甲基試劑n-甲基化反應(yīng)得到中間體4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺化學(xué)方程式為：c6h5cin2o+ch3i→c7h7cin2o+hi,如果使用堿參與反應(yīng)的方程式為：c6h5cin2o+ch3i+naoh→c7h7cin2o+nai+h2o,c6h5cin2o+ch3i+koh→c7h7cin2o+ki+h2o。c6h5cin2o+(ch3o)2co→c7h7cin2o+co2↑+ch3oh,c6h5cin2o+(ch3o)2so2→c7h7cin2o+ch3hso4。

5、在0005當中4-氯n-甲基吡啶-2-甲酰胺c7h7cin20與4-氨基-3-氟苯酚反應(yīng)c6h6fno的化學(xué)得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺反應(yīng)方程式為：c7h7cin2o+c6h6fno→c13h12fn3o2+hci↑。

6、在0005當中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺?c13h12fn3o2與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯c8h3cif3no?反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物4-[4-{4-氯-3-(三氟甲基)苯基}氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。(瑞戈非尼c21h15f4n4o3ci)。其基本反應(yīng)化學(xué)方程式為：c13h12fn3o2＋c8h3cif3no→c21h15cif4n4o3，這是一個典型的親核加成反應(yīng)其中的-n=c=o?異氰酸酯與氨基發(fā)生親核加成反應(yīng)最終得到瑞戈非尼。

7、在0005?當中所述的4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯的反應(yīng)化學(xué)式為：先使用3-三氟甲基苯胺和乙?；噭┓磻?yīng)保護氨基以確保后期選擇性的反應(yīng)得到目標結(jié)構(gòu)產(chǎn)物c7h4f3nh2+ch3coci→c7h4f3nhc(o)ch3+hci（這個地方是乙酰氯對氨基進行乙酰保護的化學(xué)式），c7h4f3nh2+(ch3co)2o→c7h4f3nhc(o)ch3+ch3cooh（這個地方是使用的乙酸酐進行對氨基乙酰保護）。最開始發(fā)明人設(shè)計使用3-三氟甲基苯胺與氯氣反應(yīng)但是其中的氨基會影響反應(yīng)不能穩(wěn)定得到目標結(jié)構(gòu)產(chǎn)物所以必須使用保護氨基策略進行，使用乙酰保護氨基是最經(jīng)濟而且比較穩(wěn)定的方法。通過保護氨基可以增強氯化的選擇性，使其精準的氯化在4位，3-三氟甲基苯胺直接氯化也可以得到4位氯化物，但是其鄰位2位和6位也會被氯化，這樣無法進行選擇性精確控制，而且這樣一來氯化在4位產(chǎn)物就變少了，而且分離也是個問題并且分離也在成本當中，只有通過降低鄰位電子密度對鄰位增加空間阻位，穩(wěn)定4位使4位變成富電子區(qū)才能穩(wěn)定得到選擇性4位氯化產(chǎn)物，由于氨基的給＋m電子效應(yīng)高，不利于反應(yīng)，將其使用乙?；Ｗo，乙酰在其中也有輕微的給電子效應(yīng)但是在這個化合物同時主要是-i效位最顯著，而且乙酰具有一定空間阻位，根據(jù)發(fā)明人對結(jié)構(gòu)研究這個阻位牽制鄰位力度大，對4位影響不大這進一步抑制住了鄰位被氯化可能性，乙?；Ｗo氨基后，氨基的給電子效應(yīng)被削弱，從而顯著降低鄰位的電子密度和反應(yīng)性，使反應(yīng)更具選擇性，主要發(fā)生在4位，減少副反應(yīng)，總體分析4位活性最高。氨基的強供電子效應(yīng)不僅會影響芳香環(huán)，還會使得氨基自身容易與親電試劑發(fā)生副反應(yīng)這是在化學(xué)合成必須考慮到的問題。在發(fā)明人分析下鄰位會進一步受到三氟甲基的-i效應(yīng)牽制，而4位不受到顯著影響這是因為它通過誘導(dǎo)效應(yīng)即通過σ鍵吸引周圍碳原子上的電子，使得鄰近位置的電子密度降低。由于-i效應(yīng)的影響主要通過。σ鍵傳播，距離三氟甲基越近的位置，電子密度的降低效果就越明顯，鄰位和間位受三氟甲基的吸電子效應(yīng)影響和空間阻位最顯著，4位距離三氟甲基較遠，仍然會受到一定的吸電子效應(yīng)的影響，但這種影響相對于鄰位來說要弱得多，因此，4位即對位的電子密度降低較少，相比鄰位仍然保有相對較高的電子密度，這是在化學(xué)反應(yīng)上最有幫助的。發(fā)明人的這種研發(fā)思路是為了提升選擇性和可控制性增強產(chǎn)率避免副反應(yīng)。

8、保護完之后得到n-乙酰-3-三氟甲基苯胺，然后再使用氯化劑繼續(xù)氯化所述的氯化劑（氯氣、n-氯代丁二酰亞胺），的基本化學(xué)方程式為：c7h4f3nhc(o)ch3+ci2→c7h3f3cinhc(o)ch3+hci。c7h4f3nh(o)ch3+c4h4no2ci→c7h3f3cinhc(o)ch3+c4h5no2。?這是反得到n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺的方程式。然后接著水解乙?；謴?fù)氨基(包括堿性水解、酸性水解)，其堿水水解的基本反應(yīng)化學(xué)方程式為：c7h3f3cinhc(o)ch3+naoh→c7h3f3cinh2(4-氯-3-三氟甲基苯胺)+ch3coona,c7h3f3cinhc(o)ch3+koh→c7h3f3cinh2+ch3cook。其酸性(鹽酸、硫酸)水解的基本化學(xué)式為：c7h3f3cinhc(o)ch3+h2o→c7h3f3cinh2(4-氯-3-三氟甲基苯胺)+ch3ooh(其中酸h＋質(zhì)子起到催化作用)。然后再使用4-氯-3-三氟甲基苯胺與光氣、雙光氣、三光氣的一種反應(yīng)將其中氨基轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，得到4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，其基的本反應(yīng)化學(xué)方程式為:c7h5cif3n+coci2→c8h3cif3no+2hci↑，c7h5cif3n+c2ci4o2→c8h3cif3no+coci2+2hci↑，c7h5cif3n+c3ci6o3→c8h3cif3no+2coci2+2hci↑。

9、以上化學(xué)反應(yīng)方程式表達已經(jīng)非常完整，方便審查。

10、合成方法

11、在反應(yīng)器加入溶劑n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈等溶劑的一種，反應(yīng)器在無水干燥環(huán)境，之后將1mol摩爾的2-氨基-4-氯吡啶加入反應(yīng)容器中，然后緩慢加入1mol~1.1mol的甲酸。加料過程中要不斷攪拌，確保物料混合均勻，同時注意控制加料速度，防止反應(yīng)過快。開啟加熱裝置升溫反應(yīng)，將反應(yīng)體系緩慢升溫至合適的反應(yīng)溫度。反應(yīng)溫度在80°c~100°c之間，在反應(yīng)的過程中，保持攪拌速度在適中，使反應(yīng)充分進行。在反應(yīng)結(jié)束后，關(guān)閉加熱裝置，讓反應(yīng)體系自然冷卻至室溫。然后通過過濾裝置將反應(yīng)后的固體產(chǎn)物過濾出來，并用少量的有機溶劑乙醇或乙醚等有機溶劑對固體進行洗滌，得到粗品?4-氯吡啶-2-甲酰胺。然后再重結(jié)晶對粗品進行重結(jié)晶，得到高純度的4-氯吡啶-2-甲酰胺，然后將重結(jié)晶的純化的產(chǎn)物放入真空干燥箱或其他干燥設(shè)備中，在40°c~80°c溫度下進行干燥4～8小時，直到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化取出。

12、反應(yīng)器加入溶劑n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、等溶劑一種加入反應(yīng)容器中?將1mol的4-氯-2-吡啶甲酸（4-氯吡啶-2-甲酸）加入反應(yīng)容器中，攪拌使其溶解。然后使用氣導(dǎo)設(shè)備將氨氣通入設(shè)備通入緩慢通入可以將導(dǎo)氣裝置放入快要接觸或者放入反應(yīng)溶液當中，反應(yīng)需要1.1mol~1.2mol的氨氣可以輕微過量一點，將反應(yīng)體系加熱至30~80°c之間后期可以將反應(yīng)溫度升到90℃~100℃，在反應(yīng)過程中可以選擇性加入少量脫水劑加快反應(yīng)進行，當觀察到原料基本反應(yīng)完全后，停止加熱和攪拌。反應(yīng)結(jié)束之后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。如果使用的溶劑不與水互溶，可以加入適量的水，使產(chǎn)物從有機相中析出。然后通過過濾或離心等方法將產(chǎn)物分離出來。如果溶劑與水互溶，通過蒸餾或萃取等方法將產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離出來。分離出來的產(chǎn)物含有一些雜質(zhì)，進行純化處理，采用重結(jié)晶等方法對產(chǎn)物進行純化，提高產(chǎn)物的純度，進行重結(jié)晶操作。純化后的產(chǎn)物需要進行干燥處理，去除殘留的溶劑和水分?？梢詫a(chǎn)物放在真空干燥箱中，溫度設(shè)置在40°c～80c左右干燥4-8小時，直至產(chǎn)物的質(zhì)量不再變化，取出4-氯吡啶-2-甲酰胺。0014～0015都是4-氯吡啶-2-甲酰胺的基本合成方法。

13、準備原料1mol4-氯吡啶-2-甲酰胺與1mol~1.1mol碘甲烷如果使用堿可選擇加入，1mol~1.1mol堿（如上述0008化學(xué)方程式），溶劑：二甲基亞砜、n，n-二甲基甲酰胺等溶劑，稱量的2-甲酰胺4-氯吡啶、堿（氫氧化鈉、氫氧化鉀一種）加入到反應(yīng)容器中，然后加入適量的溶劑。攪拌均勻，使反應(yīng)物充分溶解或分散在溶劑中。將碘甲烷緩慢地滴加到反應(yīng)容器中，控制滴加速度，避免反應(yīng)過于劇烈。滴加完畢之后，繼續(xù)攪拌一段時間，使反應(yīng)物充分混合。開啟加熱裝置，將反應(yīng)體系溫度升高到設(shè)定的溫度范圍在30°c~80°c之間。在加熱過程中，密切關(guān)注反應(yīng)溫度的變化，確保溫度穩(wěn)定在設(shè)定范圍內(nèi)。當反應(yīng)完成后關(guān)閉加熱裝置，讓反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物進行過濾，去除雜質(zhì)。然后，進行分離，分離之后對產(chǎn)物進行濃縮然后將有機相用無水硫酸鈉等干燥劑進行干燥，去除其中的水分。過濾掉干燥劑，得到干燥的有機溶液。最后，通過重結(jié)晶對產(chǎn)物進行純化，以獲得高純度的4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺白色結(jié)晶，然后準備真空干燥或者其他烘干設(shè)備進行干燥4到8小時溫度在40°到80°c之間，直到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化說明產(chǎn)物基本干燥完畢可以準備取出即可。

14、稱量1mol的2-甲酰胺-4-氯吡啶、1：1～1：1.2mol碘甲烷和溶劑二甲亞砜、n．n-二甲基酰胺等加入到反應(yīng)釜中。不使用堿參與也能合成但是不如使用堿快速而且比如堿參與好處理，投料順序為先加入溶劑，再加入2-甲酰胺-4-氯吡啶，最后緩慢加入碘甲烷，以防止劇烈反應(yīng)。開啟加熱裝置，將反應(yīng)釜內(nèi)的溫度升高。反應(yīng)反應(yīng)溫度在20°c~100°c之間，在加熱過程中，開啟攪拌裝置，使反應(yīng)物充分混合，提高反應(yīng)效率，反應(yīng)過程中釋放的副產(chǎn)物氫碘酸使用吸收塔或者其他設(shè)備吸收處理。在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)進行監(jiān)控對ph值進行調(diào)整如果酸性過重使用稀堿液進行調(diào)節(jié)ph值，以確定反應(yīng)的進度和是否完成。當反應(yīng)完成后，關(guān)閉加熱裝置，讓反應(yīng)釜自然冷卻至室溫。然后將反應(yīng)液從反應(yīng)釜中放出，進行處理，將雜質(zhì)去除，使用萃取分離、蒸餾濃縮，然后使用洗滌、重結(jié)晶等方法進行純化處理得到純凈的產(chǎn)物，之后放入真空干燥箱或者其它干燥設(shè)備，加熱到40攝氏度到80攝氏度之間，干燥6小時到8小時左右，直到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化，取出產(chǎn)物。

15、加入乙腈、二甲亞砜、n，n-二甲基酰胺等一種溶劑按照?1：1.1～1：1.3?摩爾比例將?2-甲酰胺4-氯吡啶和碳酸二甲酯加入到反應(yīng)容器中。在反應(yīng)當中可以加入少量的堿進行催化促進反應(yīng)進行。加熱反應(yīng)體系至適當?shù)臏囟?，溫度范圍?0°c~70°c之間，同時，在反應(yīng)過程中可以進行攪拌，以確保反應(yīng)均勻進行。當檢測到反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻反應(yīng)體系至室溫。對反應(yīng)混合物進行過濾，去除雜質(zhì)。然后通過蒸餾、萃取、重結(jié)晶，經(jīng)過重結(jié)晶或者其它純化后的產(chǎn)物放入真空干燥箱或者其他烘干設(shè)備進行干燥處理加熱到30攝氏度到60攝氏度之間，干燥4小時到8小時左右，直到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化即可得到4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。

16、在反應(yīng)器當中加入無水二氯甲烷或二甲亞砜等作為溶劑。將4-氯吡啶-2-甲酰胺溶解在反應(yīng)器中的溶劑中，形成均勻溶液。使用攪拌裝置攪拌確保均勻，并保持體系溫度在25°c~30°c之間。緩慢滴加硫酸二甲酯至反應(yīng)器中加料的速度應(yīng)控制在30分鐘~40分鐘內(nèi)完成，以避免局部過熱或副反應(yīng)的發(fā)生。繼續(xù)攪拌反應(yīng)體系保持溫度不超過30°c．，確保n-甲基化反應(yīng)充分完成。直到4-氯吡啶-2-甲酰胺完全轉(zhuǎn)化為4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。反應(yīng)完成后，可以選擇向反應(yīng)體系中加入適量的水，并緩慢加入碳酸鈉或碳酸鉀，攪拌使體系中的副產(chǎn)物甲基硫酸轉(zhuǎn)化為更易可溶性鹽。分液，提取有機相，水相廢棄。將有機相通過無水硫酸鈉干燥。干燥后的有機相進行減壓蒸餾，去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可通過重結(jié)晶或柱層析進一步純化，得到高純度的4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺，然后放入真空干燥箱或者烘干箱當中進行干燥溫度在30攝氏度到60攝氏度，4～8小時結(jié)束，看到干燥產(chǎn)物的質(zhì)量不再變化說明基本上快干燥完成，然后取出即可。

17、將制備的4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺備用等待與4-氨基-3-氟苯酚反應(yīng)。其4-氨基-3-氟苯酚的生產(chǎn)合成先由3-氟苯酚與混酸硝化得到3-氟-4-硝基苯酚然后再使用它還原成氨基即可得到4-氨基-3-氟苯酚，準備3-氟苯酚原料與硝酸和硫酸，先將這兩個酸調(diào)制成混酸，其中主要起作用是硝酸，硫酸只起到脫水防止硝酸被稀釋作用和催化作用增強硝化能力硝酸當中加入供給質(zhì)子能力強的硫酸之后，增加了硝酸離解硝酰正離子的程度，使硝化變得順利和迅速。溶劑選擇二氯甲烷等作有機溶劑，準備冰鹽水浴用于冷卻反應(yīng)體系，以控制反應(yīng)溫度。準備飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉容液、無水疏酸鎂等用于產(chǎn)物的洗滌和干燥。將3-氟苯酚溶解于有機溶劑當中，在攪拌下，用冰鹽水浴將反應(yīng)體系冷卻到0℃~15℃。在低溫控制下，一方面是為了減少副反應(yīng)的發(fā)生，另一方面有利于目標產(chǎn)物的生成，因為在較低的溫度可以使硝化反應(yīng)主要發(fā)生在4位。控制內(nèi)溫在0℃~15°c，緩慢滴加混酸，確保反應(yīng)平穩(wěn)進行且溫度不會失控。滴完酸后，在0℃-15℃下繼續(xù)攪拌適中反應(yīng)，使硝化反應(yīng)充分進行。在此過程中，3-氟本酚分子中的苯環(huán)上的氫原子被硝基取代，生成3-氟-4-硝基苯的與少量副產(chǎn)物。當監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)瓶中加入適量的水，然后進行水蒸汽蒸餾。在這個過程中，有機溶劑首先被蒸出，隨后會餾出黃色混濁液。繼續(xù)蒸餾，直到無油狀物餾出后，停止蒸餾。通過水蒸氣蒸餾可以去除未反應(yīng)的原料和部分雜質(zhì)。然后接著用乙醚萃取釜液，將含有產(chǎn)物的乙醚層分離出來。然后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌乙醚層，以去除殘留的酸性物質(zhì)。接著，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，進一步去除雜質(zhì)。用無水硫酸鎂或其它干燥劑對洗滌后的乙醚層進行干燥，去除其中的水分。干燥后，進行過濾，去除干燥劑等固體雜質(zhì)。最后，蒸除乙醚，得到淡黃色固體3-氟-4-硝基苯酚粗品，然后進行重結(jié)晶或其他純化進行純化處理，處理完之后進行干燥，放入真空干燥箱或者烘干箱當中進行干燥4-8小時左右，溫度在20攝氏度到70攝氏度，看到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化說明基本干燥差不多了，然后準備取出即可。

18、然后將得到的3-氟-4-硝基苯酚與鐵粉和鹽酸把其中硝基還原氨基得到4-氨基-3-氟苯酚，準備原料-3-氟-4-硝基苯酚、濃鹽酸、鐵粉細度100微米以下越細反應(yīng)越好，其摩爾比例1：3：6～1：3.1：6.2溶劑選擇乙醇/水混、乙醇、異丙醇、甲醇。在反應(yīng)容器中加入溶劑（水-乙醇混合溶劑或者其他水混溶劑）。加入3-氟-4-硝基苯酚，在攪拌下，攪拌使其溶解。然后接著鐵粉加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌。可以使用磁力攪拌器或機械攪拌器。保持反應(yīng)溫度在20攝氏度到40攝氏度范圍內(nèi)。溫度過高會導(dǎo)致副反應(yīng)增加，溫度過低則可能降低反應(yīng)速率。將濃鹽酸裝入滴液漏斗或者其他滴液設(shè)備緩慢滴加到反應(yīng)混合物中，確?？刂萍铀崴俣?，避免反應(yīng)過熱和溶液飛濺。在滴加過程中，反應(yīng)會逐漸釋放氫氣（h2），此時可以觀察到氣泡的生成。完成鹽酸的滴加后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)液，使反應(yīng)在20~40°c檢測到反應(yīng)基本完成，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物通過真空過濾裝置，分離出反應(yīng)后的鐵粉和其他不溶物。過濾后，得到的濾液含有目標產(chǎn)物4-氨基-3-氟苯酚。用稀堿液5％到10％naoh或na2co3溶液）中和反應(yīng)液中的剩余酸，直到ph值接近中性?ph6~7。將中和后的水相用有機溶劑乙酸乙酯或二氯甲烷等進行液液提取。每次提取量約為等體積的有機溶劑，提取3次。將有機相收集在一處。將有機相用無水硫酸鈉干燥，去除水分。之后通過過濾去除硫酸鈉。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，得到粗產(chǎn)物4-氨基-3-氟苯酚。將粗產(chǎn)物溶解于熱乙醇當中，待溶液冷卻后，4-氨基-3-氟苯酚會結(jié)晶析出。通過真空過濾收集晶體，然后用少量冷乙醇洗滌。將重結(jié)晶后的產(chǎn)物置于真空干燥箱中，在40°c~60°c干燥4~8小時，直到觀察產(chǎn)物質(zhì)量不再變化說明基本干燥完畢等待取出即可得到高純度的產(chǎn)物。

19、得到4-氨基-3-氟苯酚然后拿前面的4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺反應(yīng)得到4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。準確稱取?1mol：1mol~1.1mol：1.1mol的4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺和4-氨基-3-氟苯酚，溶劑使用n，n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等，縛酸劑(碳酸鉀少量，在控制不好情況下加入如果控制良好可以不加，具體看ph值，加入少量堿可以提供堿性環(huán)境促進反應(yīng)進行，在這類反應(yīng)使用弱堿最好，很多人在這類反應(yīng)使用強堿但這是不明智的選擇，發(fā)明人認為這會引來副反應(yīng))。在干燥的反應(yīng)容器中，連接好氮氣保護裝置，通入氮氣以排出容器內(nèi)的空氣和水分，保持反應(yīng)體系在無氧、無水的環(huán)境下,這一步非常重要，因為氧氣和水分可能會干擾反應(yīng)或?qū)е赂狈磻?yīng)的發(fā)生。將稱取好的4-氨基-3-氟苯酚加入到溶劑中，攪拌使其充分溶解。然后，在攪拌下緩慢加入4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺，繼續(xù)攪拌一段時間，使兩種反應(yīng)物充分混合。向反應(yīng)體系中緩慢加入碳酸鉀等縛酸劑?？`酸劑的作用是中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫等酸性物質(zhì)，促進反應(yīng)向正方向進行。加入縛酸劑的速度要適中，避免反應(yīng)過于劇烈。將反應(yīng)容器加熱，緩慢升溫至適宜的反應(yīng)溫度40-90°c。在該溫度下保持反應(yīng)一段時間，期間不斷攪拌，使反應(yīng)充分進行。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。然后，將反應(yīng)液緩慢倒入大量的冰水當中使產(chǎn)物沉淀出來。用布氏漏斗進行抽濾，收集沉淀產(chǎn)物。并用適量的冷水對產(chǎn)物進行洗滌，以去除殘留的溶劑、未反應(yīng)的原料和副產(chǎn)物等。選擇合適的洗脫劑對產(chǎn)物進行分離純化，收集目標產(chǎn)物的餾分，然后進行濃縮，重結(jié)晶，之后放入干燥箱或者烘干箱干燥6-8小時，溫度在60攝氏度到80攝氏度，直到產(chǎn)物質(zhì)量不變化說明已經(jīng)基本干燥完成等待取出，即可得到高純度的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。

20、得到的4-(4-氨基-3氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺備用，等待合成4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，然而在實際生產(chǎn)規(guī)?？梢栽诤铣?-（4-氨基-3-氟苯氧基）-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的時候一起生產(chǎn)。準備原料3-三氟甲基苯胺，更廣泛叫法叫作間氨基三氟甲苯，乙酸酐或乙酰氯的一種，使用乙酰保護氨基以免其中氨基在后續(xù)氯化時候影響氯化進行，如果不保護氨基無法選擇性得到4-氯-3-三氟甲基苯胺的氯代位置影響產(chǎn)率和選擇性這是發(fā)明人在最初設(shè)計反應(yīng)考慮到的問題。將3一三氟甲基苯胺稱量放入反應(yīng)器中。可以不使用溶劑如果使用溶劑選擇二甲亞砜、氯仿、n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈（使用含水量在0.01％以下的無水溶劑）等，在反應(yīng)中加入乙酸酐按1：1.1~1：1.2摩爾比稍過量的乙酸酐來確保反應(yīng)完全。如果反應(yīng)速率較慢，可以加入少量酸催化劑如濃磷酸或乙酸促進反應(yīng)。加熱反應(yīng)混合物至50-60°c，并在攪拌下保持該溫度一段時間使反應(yīng)充分進行。在這個過程中，氨基與乙酸酐中的乙酰基反應(yīng)，形成n-乙?；漠a(chǎn)物。副產(chǎn)物為乙酸，會逐漸形成。反應(yīng)結(jié)束之將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。若使用溶劑，在冷卻后可以加入水或飽和碳酸鈉溶液，以分解過量的乙酸酐。將反應(yīng)混合物用?水或稀堿溶液5％～10％(naoh或na2co3)洗滌數(shù)次，以去除多余的乙酸和雜質(zhì)。用有機溶劑乙酸乙酯將有機相萃取出來。用飽和鹽水或碳酸鈉溶液進一步洗滌有機相以去除殘留的乙酸。將有機相用無水硫酸鈉干燥，以去除殘余的水分。通過蒸餾或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過重結(jié)晶純化，然后接著放入干燥箱或者烘干箱溫度在60℃到80℃左右，干燥4-8小時，直到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化即可得到。

21、使用3-三氟甲基苯胺與乙酰氯反應(yīng)將其中氨基保護得到n-乙酰-3-三氟甲基苯胺，準備好一個干燥、無水的反應(yīng)器，通過抽真空并充入惰性氣體來保護反應(yīng)體系。在反應(yīng)瓶中加入適量的有機溶劑無水二氯甲烷、乙腈等，并將1mol的3-三氟甲基苯胺溶解在其中，將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，將溶液溫度降低至0~5°，控制反應(yīng)速率，防止副反應(yīng)的發(fā)生。在攪拌下，緩慢通過滴液漏斗將1mol~1.1nol的乙酰氯滴加到溶解有3-三氟甲基苯胺的溶液中?？刂频渭铀俣?，保持反應(yīng)體系溫度在低溫范圍內(nèi)。滴加完成后，反應(yīng)溫度可緩慢升至室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，在反應(yīng)過程中取樣檢驗轉(zhuǎn)化程度，確保反應(yīng)完全，在反應(yīng)過程中釋放的氯化氫氣體用氣體吸收裝置吸收處理，向反應(yīng)體系加入少量縛酸劑，中和少量的酸，這是為了避免質(zhì)子化造成副反應(yīng)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中緩慢加入水或冰水，分解過量的乙酰氯，用分液漏斗分離有機相和水相。有機相中含有目標產(chǎn)物n-乙酰-3-三氟甲基苯胺。用飽和碳酸鈉溶液或飽和鹽水多次洗滌有機相，去除殘留的酸。洗滌后，用無水硫酸鈉干燥有機相，除去殘余水分。干燥后的有機溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可通過重結(jié)晶進一步純化，純化之后放入干燥箱當中干燥產(chǎn)物，溫度在30攝氏度到80攝氏度之間，干燥過程中直到產(chǎn)物質(zhì)量不再變化即可取出。

22、反應(yīng)是n-乙酰-3-三氟甲基苯胺在氯氣的作用下發(fā)生芳環(huán)氯代反應(yīng)這是因為三氟甲基吸電子效應(yīng)和乙酰保護氨基使其更容易在4號位發(fā)生，準備得到的n-乙酰-3-三氟甲基苯胺和氯氣，摩爾比例應(yīng)當控制在1：1.1~1：1.2氯氣微微多一點，溶劑選擇二氯甲烷、四氯化碳、二甲亞砜有機溶劑，整個反應(yīng)體系不能有水分子在其中。催化劑占總反應(yīng)體積5％-10％所述催化劑包括三氯化鐵、三氯化鋁，準備冰水或冷卻裝置用于控制反應(yīng)溫度在反應(yīng)器中加入n-乙酰-3-三氟甲基苯胺，并使用溶劑，將其完全溶解。保持溫度在低溫到室溫范圍之內(nèi)，這是為了防止反應(yīng)過于劇烈。使用氣導(dǎo)裝置加入氯氣在攪拌條件下，緩慢通入氯氣并持續(xù)攪拌。氯氣的流速應(yīng)適中在10分鐘到30分鐘內(nèi)通入完畢，同時避免反應(yīng)溫度升高過快。加入少量的三氯化鐵或者三氯化鋁一種作為催化劑，促進氯化反應(yīng)。這是因為三氯化鐵用作芳環(huán)氯化的催化劑，它通過活化氯氣使氯化更加順利，使更選擇性得到產(chǎn)物也可以保證產(chǎn)率。反應(yīng)在保持低溫條件下然后進行升溫進行并不斷對反應(yīng)進行控制和監(jiān)控，ph值應(yīng)當控制在中性至弱堿性更好，如果當反應(yīng)接近完成時，緩慢將反應(yīng)器溫度回升至室溫通入少量氮氣或其他惰性氣體，幫助將剩余的氯氣排出。將反應(yīng)混合物加入飽和碳酸鈉溶液中，進行洗滌，以中和產(chǎn)生的氯化氫，并移除反應(yīng)副產(chǎn)物。洗滌后的有機相用蒸餾水洗滌數(shù)次，直到ph值呈中性。接著繼續(xù)使用無水硫酸鈉干燥有機相，除去殘留的水分。繼續(xù)將干燥的有機相通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或其他手段除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。然后繼續(xù)對粗產(chǎn)物進行重結(jié)晶純化，得到高純度的n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺。接著繼續(xù)將產(chǎn)物放入真空干燥箱干燥4～8小時，40℃~80℃進行，看到產(chǎn)物質(zhì)量不變化說明基本干燥完畢，然后取出即可。

23、n-乙酰-3-三氟甲基苯胺通過與n-氯代丁二酰亞胺反應(yīng)發(fā)生氯化，得到n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺。n-氯代丁二酰亞胺是溫和的氯化試劑除了價格稍微貴一點，但其選擇性較高，還有一點就是副產(chǎn)物琥珀酰亞胺可以有效回收，回收的琥珀酰亞胺可以繼續(xù)進行合成n-氯代丁二酰亞胺這樣一來成本也不高。準備原料n-乙酰-3-三氟甲基苯胺和n-氯代丁二酰亞胺摩爾比例可以在1mol：1mol，如果想氯化更充分可以稍微過量一點點，1mol：1.1mol溶劑二氯甲烷、四氯化碳、二甲亞砜。把反應(yīng)器內(nèi)部干燥處理然后加入n-乙酰-3-三氟甲基苯胺，使用溶劑將其溶解。將反應(yīng)器放置于冰浴或冷卻浴中，使反應(yīng)溫度降低0~5°c。這是為了控制反應(yīng)速率，避免副反應(yīng)的發(fā)生。稱取n-氯代丁二酰亞胺在冷卻條件下，緩慢加入到反應(yīng)器中，同時保持攪拌。繼續(xù)在冰浴中攪拌反應(yīng)體系，并控制溫度在0~5°c，以降低副反應(yīng)的可能性然后再進行升溫。反應(yīng)過程中不斷監(jiān)控，可以檢測一下反應(yīng)體系不再有反應(yīng)物出現(xiàn)說明基本差不多反應(yīng)完畢了。當反應(yīng)完成后，讓其升至室溫。加入少量飽和碳酸鈉溶液以中和反應(yīng)混合物中微量酸性物質(zhì)，如果檢測ph值沒有明顯酸性可以不放。雖然n-氯代丁二酰亞胺價格稍微高一點但是副產(chǎn)物主要是丁二酰亞胺在水中溶解較好，因此用水洗直接分離就行。這使得分離純化成本相對低，使用水或飽和碳酸鈉溶液對有機相進行多次洗滌，直到ph為中性。用無水硫酸鈉干燥有機相，去除殘留的水分。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或者其他蒸發(fā)手段蒸發(fā)掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物接著進行重結(jié)晶或柱層析進行純化，得到高純度的n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺。之后對純化的產(chǎn)物進行干燥處理，放入真空干燥箱或者烘干箱當中溫度在40°c~80°c之間，時間大概4~8小時就夠了，具體看干燥產(chǎn)物質(zhì)量只要不變化說明基本干燥差不多，準備取出即可得。

24、堿水解乙?；謴?fù)氨基。準備原料?n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺與氫氧化鈉或者氫氧化鉀，溶劑選擇水-乙醇混合溶劑或者其他水混溶劑稱取1mol的n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺，并將其溶解在水混溶劑中。在攪拌下，緩慢滴加氫氧化鈉溶液至n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺的溶液中。滴加速度應(yīng)緩慢，以避免局部過度反應(yīng)或溶液過熱。此時，乙?；鶎⒈凰?，生成氨基。繼續(xù)加熱并保持攪拌，讓反應(yīng)在60-80°c的條件下持續(xù)進行2-3小時。期間使用ph計監(jiān)測溶液的ph值，反應(yīng)過程中溶液應(yīng)維持在堿性?，以確保反應(yīng)的順利進行。反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，并將反應(yīng)混合物冷卻至室溫?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)ph值至中性?來終止反應(yīng)。使用冰水或稀鹽酸調(diào)整ph至中性。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒入分液漏斗中，使用有機溶劑進行萃取。連續(xù)萃取2-3次，以確保4-氯-3-三氟甲基苯胺全部轉(zhuǎn)移至有機相中。合并有機相并用水多次洗滌有機層，直至洗液呈中性。使用無水硫酸鈉干燥有機相，以去除殘留的水分。干燥后，通過過濾去除干燥劑。將干燥的有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)或者其他蒸發(fā)手段，去除有機溶劑，得到粗產(chǎn)物。繼續(xù)重結(jié)晶或柱層析進行進一步純化得到4-氯-3-三氟甲基苯胺，產(chǎn)物呈白色至淺黃色晶體或固體，接著準備干燥箱或者烘干箱放入干燥4~8小時，溫度在4~8小時左右，觀察產(chǎn)物質(zhì)量不再變化準備取出即可。

25、酸水解乙?；謴?fù)氨基。準備?1mol的n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺，比第一原料微微過量濃鹽酸或硫酸一般使用鹽酸進行，溶劑使用醇-水混合溶劑等。將n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺溶解在溶劑當中。為了增強溶解性所以選擇將其溶解在乙醇和水的混合物中，如果選擇其他溶劑在確保與水能互溶而且能夠很好的溶解反應(yīng)物即可，這樣有助于提高反應(yīng)物的溶解度和反應(yīng)效率。在反應(yīng)器中，向溶液中緩慢加入濃鹽酸或硫酸。根據(jù)反應(yīng)物的量，酸的用量在摩爾比1：1至1：1.2之間，確保足夠的質(zhì)子用于催化。這個反應(yīng)當中酸主要是酸質(zhì)子催化。加熱反應(yīng)溶液至60-80°c，同時保持持續(xù)攪拌。這一溫度范圍可以加速水解反應(yīng)，同時防止副反應(yīng)的發(fā)生。在反應(yīng)過程中監(jiān)控反應(yīng)進度，確定水解的完成情況，可以取樣檢測氨基的生成情況。反應(yīng)過程中，ph值應(yīng)在2以下，以確保反應(yīng)在強酸條件下進行。如果需要，在反應(yīng)過程中繼續(xù)少量添加酸以維持酸性環(huán)境。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫或者通過冰水浴進一步冷卻。逐步加入稀堿液將反應(yīng)體系的ph調(diào)節(jié)至接近中性，防止酸性環(huán)境對后續(xù)步驟造成影響。將冷卻后的溶液倒入分液漏斗中，使用有機溶劑萃取有機相。由于產(chǎn)物4-氯-3-三氟甲基苯胺具有較好的有機相溶解性，因此會進入有機層。多次重復(fù)萃取以提高產(chǎn)物的回收率。每次萃取后，將有機層單獨收集。將有機層與無水硫酸鈉等干燥劑混合，去除殘留的水分。過濾掉干燥劑后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)有機溶劑或者其他手段蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。通過重結(jié)晶法純化，通過緩慢冷卻溶液，得到純凈的4-氯-3-三氟甲基苯胺晶體，緊接著準備干燥箱或者烘干箱，溫度設(shè)定在40℃~80℃之間，時間在4~8小時左右，直接產(chǎn)物質(zhì)量不再變化為準，如果產(chǎn)物質(zhì)量不再變化說明基本干燥完畢，準備取出即可。

26、然后4-氯-3-三氟甲基苯胺與光氣、雙光氣、三光氣的一種反應(yīng)將其中胺轉(zhuǎn)化為異氰酸酯得到4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯。如果使用三光氣反應(yīng)，準備原料4-氯-3-三氟甲基苯胺與三聚光氣，溶劑選擇無水二氯甲烷或無水二甲亞砜用作溶解反應(yīng)物和反應(yīng)介質(zhì)，必須在使用前進行干燥，確保無水。在反應(yīng)開始前有必要使用無水氮氣吹掃反應(yīng)器去除其中空氣和濕氣，確保反應(yīng)過程中無氧無水環(huán)境。將1mol4-氯-3-三氟甲基苯胺溶解在溶劑中，在攪拌下，形成均勻溶液。逐步加入1mol-1.1mol?三聚光氣三聚光氣在低溫條件下逐步加入溶液中這一過程通過滴加漏斗或滴液器將三聚光氣溶解在溶劑當中然后滴加，最好在30分鐘到60分鐘內(nèi)緩慢滴加至反應(yīng)釜中。保持溫度在低溫10°c以下。在加入完三聚光氣后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)溶液，并緩慢升溫至室溫及以上，保持此溫度繼續(xù)攪拌以確保反應(yīng)完全。反應(yīng)過程中會釋放光氣與氯化氫氣體使用吸收裝置將其吸收處理，在整個反應(yīng)過程中，需要關(guān)注反應(yīng)介質(zhì)的ph值。由于反應(yīng)會生成少量的氯化氫它會使溶液呈酸性。理想的ph值應(yīng)保持在3-4，這個范圍是光氣與胺反應(yīng)生成異氰酸酯的最佳酸性范圍。過高的酸性會導(dǎo)致副反應(yīng)，而過低的酸性會導(dǎo)致反應(yīng)不完全?？赏ㄟ^加入少量的碳酸氫鈉溶液或弱堿緩沖溶液來中和反應(yīng)體系中的氯化氫，保持反應(yīng)液ph值穩(wěn)定在弱酸范圍內(nèi)，但不能加入強堿，加強堿會出現(xiàn)副產(chǎn)物。在反應(yīng)過程中取樣查看其中三聚光氣的反應(yīng)程度，檢測到反應(yīng)接近完畢之后將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器或減壓裝置蒸去大部分溶劑。將反應(yīng)液與適量的冷水或鹽水混合用來清洗雜質(zhì)，使用分液設(shè)備中將水層與有機層分開。有機相用無水硫酸鈉干燥，再次過濾以除去水分。接著使用重結(jié)晶或通過真空蒸餾純化，純化后的產(chǎn)物放入真空干燥箱當中溫度設(shè)定在40℃-80℃之間，時間在4小時到8小時左右，以觀察產(chǎn)物質(zhì)量不變化為準，不再變化說明基本上干燥完畢，準備取出即可。

27、使用雙光氣反應(yīng)與三光氣反應(yīng)一樣。準備原料4-氯-3-三氟甲基苯胺與二聚光氣，溶劑使用無水二氯甲烷或二甲亞砜用作反應(yīng)溶劑，確保溶劑完全無水或者含水量不高于0.01％。在反應(yīng)之前也有必要使用氮氣吹掃反應(yīng)器，去除釜內(nèi)的氧氣和水分，確保無水、無氧環(huán)境。將1mol4-氯-3-三氟甲基苯胺溶解于溶劑中，使用攪拌器使溶液均勻，在這期間盡量先不要進行加熱。將1mol-1.1mol的雙光氣溶解然后使用滴液漏斗或者其他滴液器緩慢滴加至溶液中，并將體系溫度降至0°c至5°c，最好是在30-60分鐘內(nèi)緩慢滴入反應(yīng)器當中。攪拌時控制溶液的均勻性，并保持低溫穩(wěn)定。完成雙光氣的滴加后，逐漸將反應(yīng)體系的溫度升至20°c至30°c，并保持在此溫度下攪拌，以確保反應(yīng)完全均勻。反應(yīng)過程中會產(chǎn)生氯化氫，使反應(yīng)體系的ph值下降。理想的ph值應(yīng)保持在3~4，以確保反應(yīng)順利進行。如果反應(yīng)溶液的ph值下降過多，可以逐步滴加少量碳酸氫鈉溶液或弱堿緩沖溶液來控制ph值，避免反應(yīng)溶液過于酸性。反應(yīng)過程中還會釋放光氣，在反應(yīng)之前必須準備吸收裝置處理這些氣體。取樣品檢測轉(zhuǎn)化情況可以知道反應(yīng)是否結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至室溫，然后進行溶液處理。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入適量冷水，用以提取雜質(zhì)，水洗時應(yīng)控制ph在3~5。繼續(xù)使用水硫酸鈉干燥有機相溶液，去除有機溶劑中的殘余水分。干燥完成后，將溶液進行過濾，除去硫酸鈉和其他不溶物。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去有機溶劑得到粗品4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，繼續(xù)使用重結(jié)晶法或真空蒸餾法進行提純，將純化完的產(chǎn)物放入真空干燥箱或者其他烘干箱當中，溫度可以設(shè)置在40°c~80°c之內(nèi)，時間在4小時到8小時，具體觀察產(chǎn)物質(zhì)量變化情況為準，如果發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不變化，說明了基本干燥完畢，可以準備取出，即可得到。

28、使用光氣與雙氣和三光氣反應(yīng)的原理基本一樣。準備原料：4-氯-3-三氟甲基苯胺與光氣，溶劑選擇無水二氯甲烷、二甲基亞砜等。在反應(yīng)之前同樣保持反應(yīng)體系處在無水無氧環(huán)境當中，在反應(yīng)之前有必要使用氮氣吹掃反應(yīng)器，使反應(yīng)體系無水、無氧。將1mol4-氯-3-三氟甲基苯胺溶解于溶劑中，攪拌使其溶解，然后通過氣導(dǎo)裝置連接反應(yīng)器，確保光氣通入速度，同時確保氣體可以充分接觸反應(yīng)液，用時特別注意反應(yīng)器與氣導(dǎo)裝置氣密性和強度，保證生產(chǎn)工作的安全性，通入光氣的時候確保反應(yīng)體系在低溫避免過早進行反應(yīng)，通入光氣的速度在30分鐘到60分鐘內(nèi)完成通入，之后將反應(yīng)體系緩慢升溫至低中溫到中溫使反應(yīng)加快進行，在反應(yīng)過程中會有氯化氫上升在反應(yīng)時需要使用尾氣處理裝置吸收氯化氫至吸收系統(tǒng)，由于反應(yīng)體系產(chǎn)生酸會影響反應(yīng)體系ph值，需要將反應(yīng)體系ph值控制在3~4左右即可，反應(yīng)過程中不斷攪拌使其充分反應(yīng)，在反應(yīng)同時檢測反應(yīng)進度和反應(yīng)體系發(fā)生的物理變化，反應(yīng)完成之后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冷水當中使用分液漏斗或者其他分液設(shè)備用于提取雜質(zhì)，反應(yīng)體系的有機相與水分離，接著將有機相用無水硫酸鈉進行干燥，去除其中的水分，干燥后進行過濾，過濾其中的固體干燥劑，之后進行蒸發(fā)溶劑去除大多數(shù)的溶劑，然后進行重結(jié)晶法純化，之后將純化好的產(chǎn)物放入真空干燥箱或者烘干箱當中進行干燥處理，溫度設(shè)置在40°c-80°c左右，時間大概在4小時到8小時直到產(chǎn)物的質(zhì)量不再發(fā)生變化即可準備取出得到產(chǎn)物。

29、最終使用4-氯-3-三氟甲基苯胺異氰酸酯與前面4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺反應(yīng)得到瑞戈非尼，這是一個加成反應(yīng)，異氰酸酯與胺化合物之間的加成反應(yīng)。氨基通過親核進攻異氰酸酯，形成一個不穩(wěn)定的中間體，隨后發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成脲結(jié)構(gòu)。溶劑選擇惰性有機溶劑，二氯甲烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺，能夠溶解反應(yīng)物并保持穩(wěn)定的溶劑即可，并且對異氰酸酯和胺類化合物反應(yīng)較穩(wěn)定。原料摩爾比例在1：1mol~1：1.2mol，該反應(yīng)在室溫到輕微升溫30~40°c的條件下進行。過高的溫度會導(dǎo)致副反應(yīng)異氰酸酯會分解或交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。整個反應(yīng)控制在無水無氧條件下進行，以防止異氰酸酯與水反應(yīng)，避免這些因素可以得到純度高的，將4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺溶解在溶劑中，在另一個容器中，將4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯也溶解于同一溶劑中，控制濃度。在攪拌條件下，緩慢將原料溶液滴加至含有2原料溶液中。滴加過程應(yīng)控制速度，以避免局部過量反應(yīng)。異氰酸酯與氨基反應(yīng)形成脲結(jié)構(gòu)。反應(yīng)過程產(chǎn)生少量熱量，因此需要控制溫度在30~40°c。檢測反應(yīng)進行，取樣查看反應(yīng)物轉(zhuǎn)化情況，反應(yīng)基本完成之后準備關(guān)閉加熱與攪拌之后進行自然冷卻至室溫之后繼續(xù)將反應(yīng)溶液倒入冰水中，析出固體產(chǎn)物。使用抽濾或離心分離收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙醇或冷乙醚進行洗滌，以去除未反應(yīng)的原料或副產(chǎn)物。將洗滌后的粗產(chǎn)物進行重結(jié)晶，然后準備一個真空干燥箱或者烘干箱放入，溫度加熱到40攝氏度到80攝氏度左右不要過高，于燥時間在4~8小時，直到看到瑞戈非尼質(zhì)量不再變化可以取出即可得到產(chǎn)物，之后可以對自己需要進行藥品加工。

30、以上說明書內(nèi)容發(fā)明人通過對發(fā)明的反應(yīng)方程和基本實施技術(shù)領(lǐng)域等對其進行了充分敘述，方便審查。發(fā)明人為了本發(fā)明技術(shù)的發(fā)展，發(fā)明旨在不脫離發(fā)明基本原理和基本特征外進行的優(yōu)化和改變都在權(quán)利保護范圍之內(nèi)。