本發(fā)明屬于醫(yī)藥，尤其涉及一種治療骨關(guān)節(jié)炎的化合物極其用途。

背景技術(shù)：

1、骨關(guān)節(jié)炎(oa)是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，65歲以后的患病率在男性中約為60％，而在女性中約為70％。目前治療骨關(guān)節(jié)炎的方法有限。它們包括用簡(jiǎn)單的鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥(nsaid)或關(guān)節(jié)內(nèi)(ia)注射的糖皮質(zhì)激素和透明質(zhì)酸(ha)制劑的癥狀療法。非藥物手段從體育鍛煉和體重減輕到關(guān)節(jié)灌洗，且最終是手術(shù)關(guān)節(jié)置換。

2、對(duì)于尚未獲得的用于改善疾病的骨關(guān)節(jié)炎藥物，以及對(duì)于具有長(zhǎng)效作用的有效疼痛治療，在骨關(guān)節(jié)炎治療中存在很大的尚未滿足的需求。此外，由于疾病的慢性特性常常需要延長(zhǎng)治療時(shí)間，因此對(duì)沒有任何主要副作用的骨關(guān)節(jié)炎治療存在顯然尚未滿足的需求。目前可用于緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛的全身性藥物，例如非選擇性nsaid和選擇性環(huán)氧合酶2(cox-2)抑制劑，在oa的早-中期階段是有效的，但隨著關(guān)節(jié)惡化通常不能提供足夠的疼痛緩解。此外，nsaid在許多患者中引起胃腸道并發(fā)癥，并且cox-2抑制劑最近引起了對(duì)心血管副作用/風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，導(dǎo)致從美國(guó)市場(chǎng)撤回cox-2抑制劑vioxx和bextra。大量患者仍然需要用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種治療骨關(guān)節(jié)炎的化合物及其用途。

2、本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種治療骨關(guān)節(jié)炎的化合物，所述化合物命名為3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯，分子式為：c11h18o2。

3、本發(fā)明另一目的在于提供一種制備所述的治療骨關(guān)節(jié)炎的化合物的骨關(guān)節(jié)炎的化合物的制備方法，該方法具體為：

4、s1：取紫衣草干燥全草，用4-8倍量的60-70％的乙醇加熱回流提取，提取液減壓濃縮至無醇味，得浸膏；

5、s2：取浸膏，用3-5倍量的水混懸后依次用混懸液一半體積的石油醚、乙酸乙酯萃取2-3次；

6、s3：取乙酸乙酯萃取物，拌樣后上硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(體積比16:1→1:4)進(jìn)行梯度洗脫，每個(gè)梯度洗2-3倍柱體積，收集氯仿-甲醇(體積比4:1)洗脫部分，用sephadexlh-20凝膠柱層析分離，用氯仿-甲醇(體積比4:1→1:4)進(jìn)行梯度洗脫，每個(gè)梯度洗2-3倍柱體積，收集氯仿-甲醇(體積比1:1)部分；

7、s4：經(jīng)硅膠柱色譜分離，用石油醚-丙酮(體積比8:1→1:4)進(jìn)行梯度洗脫，每個(gè)梯度洗2-3倍柱體積，收集石油醚-丙酮(體積比4:1)洗脫部分，濃縮回收溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到單體化合物，即為3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯；上述所有柱層析的樣品上樣量與填料用量質(zhì)量比均為1:60-80。

8、進(jìn)一步，所述紫衣草干燥全草10kg；所述乙醇濃度為60％。

9、進(jìn)一步，所述氯仿-甲醇進(jìn)行梯度洗脫，體積比例依次為：16:1、8:1、4:1、2:1、1:2、1:4。

10、進(jìn)一步，所述梯度洗脫具體包括：

11、s41：取原料石油醚-丙酮，將其通入裝有改性活性碳的吸附劑柱進(jìn)行吸附處理；

12、s42：將步驟a所得的石油醚-丙酮通入裝有離子交換樹脂的吸附劑柱進(jìn)行吸附處理，得到純度≥99.99％(wt)的梯度洗脫溶劑石油醚-丙酮。

13、進(jìn)一步，所述原料石油醚-丙酮以0.5～30柱體積/小時(shí)的速度流經(jīng)裝有改性活性碳的吸附劑柱。

14、進(jìn)一步，改性活性碳為表面附著氧化性酸的活性碳。

15、進(jìn)一步，石油醚-丙酮以0.5～15柱體積/小時(shí)的速度流經(jīng)裝有離子交換樹脂的吸附劑柱。

16、進(jìn)一步，用于治療骨關(guān)節(jié)炎藥物的制備。

17、進(jìn)一步，所述治療骨關(guān)節(jié)炎藥物為片劑、注射劑或膠囊。

18、本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療骨關(guān)節(jié)炎的化合物的用途，所述化合物為3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯，用于抑制nlrp3炎癥小體的活性，通過調(diào)節(jié)炎癥通路減輕骨關(guān)節(jié)炎癥狀。所述化合物還能夠抑制與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ros生成，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損傷。

19、本發(fā)明的另一目的在于提供一種3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯的制備方法，包括以下步驟：s1、從紫衣草中提取原料；s2、采用有機(jī)溶劑系列對(duì)提取物進(jìn)行分離和純化；s3、通過層析技術(shù)進(jìn)一步精煉和提純，得到目標(biāo)化合物。所述方法還包括對(duì)3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯進(jìn)行化學(xué)修飾，以提高其針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎癥狀的治療效果和靶向性。

20、本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，包含有效量的3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯，及至少一種輔料。所述藥物組合物進(jìn)一步特征在于，3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯在體內(nèi)代謝途徑中能夠影響sox轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)或活性，用于調(diào)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的基因表達(dá)和細(xì)胞分化。

21、結(jié)合上述的技術(shù)方案和解決的技術(shù)問題，本發(fā)明所要保護(hù)的技術(shù)方案所具備的優(yōu)點(diǎn)及積極效果為：

22、第一、本發(fā)明提供的梯度洗脫溶劑石油醚-丙酮的提純方法，可得到純度≥99.99％(wt)的石油醚-丙酮，滿足梯度洗脫溶劑的高純度要求，使提純得到的石油醚-丙酮能夠應(yīng)用于梯度洗脫領(lǐng)域，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍。本發(fā)明提供的提純方法，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)高純度石油醚-丙酮的生產(chǎn)空白，降低了進(jìn)口所需成本，同時(shí)減輕了受國(guó)外技術(shù)牽制的程度。本發(fā)明提供的提純方法，產(chǎn)品收率≥98％，收率高，還具有能耗低、生產(chǎn)過程簡(jiǎn)便、運(yùn)行穩(wěn)定、適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

23、本發(fā)明所述3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯的應(yīng)用，用于治療骨關(guān)節(jié)炎藥物的制備。所述治療骨關(guān)節(jié)炎藥物為片劑、注射劑或膠囊。

24、第二，本發(fā)明利用3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯作為治療骨關(guān)節(jié)炎的化合物，其制備方法和應(yīng)用提供了以下顯著的技術(shù)進(jìn)步：

25、1)靶向治療機(jī)制的創(chuàng)新：通過抑制nlrp3炎癥小體的活性，這種化合物提供了一種新的機(jī)制來治療骨關(guān)節(jié)炎。傳統(tǒng)治療方法往往著重于緩解癥狀，而這種新方法則直接作用于炎癥過程的關(guān)鍵途徑，提供更有效的治療效果。

26、2)降低氧化應(yīng)激的能力：通過減少ros的生成，3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯能夠有效減輕由氧化應(yīng)激引起的關(guān)節(jié)損傷。這不僅有助于緩解癥狀，還減緩疾病的進(jìn)展。

27、3)藥物發(fā)生學(xué)和藥效學(xué)的優(yōu)化：通過對(duì)化合物的代謝途徑和作用機(jī)制的深入研究，提供了改善藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化其療效的機(jī)會(huì)。這包括提高藥物的生物利用度和減少副作用。

28、4)多維度的藥物作用：此化合物通過影響sox轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)或活性，在調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的基因表達(dá)和細(xì)胞分化中發(fā)揮作用。這種多維度的作用方式為治療骨關(guān)節(jié)炎提供了新的視角。

29、5)環(huán)境友好的提取和制備方法：從天然植物紫衣草中提取有效成分，并通過環(huán)境友好的方法進(jìn)行純化，為該化合物的生產(chǎn)提供了一個(gè)可持續(xù)的途徑。

30、3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的應(yīng)用提供了一個(gè)創(chuàng)新的機(jī)制，具有潛在的改善療效和減少副作用的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在藥物提取和制備方面展現(xiàn)出環(huán)境友好和可持續(xù)性。

31、第三，本發(fā)明提供的紫衣草提取物的制備方法采用了精細(xì)化的化學(xué)萃取和分離技術(shù)，通過控制特定的參數(shù)，如溶劑濃度、萃取次數(shù)、洗脫體積比、柱層析的樣品上樣量與填料用量的質(zhì)量比等，實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)化合物——3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯的高純度提取。這些參數(shù)對(duì)實(shí)現(xiàn)技術(shù)效果具有關(guān)鍵影響，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

32、1.提高提取效率：使用4-8倍量的60-70％乙醇作為提取溶劑，既保證了足夠的提取效率，又避免了過高濃度溶劑導(dǎo)致的目標(biāo)化合物破壞。乙醇濃度的精確控制有助于有效提取目標(biāo)成分，同時(shí)減少不必要的雜質(zhì)溶出。

33、2.萃取的選擇性：通過依次使用石油醚和乙酸乙酯對(duì)混懸液進(jìn)行萃取，能夠有效地分離和富集目標(biāo)化合物。這種萃取劑的選擇和使用順序，增加了對(duì)目標(biāo)化合物的選擇性提取，提高了提取的純度。

34、3.精準(zhǔn)的梯度洗脫：硅膠柱層析和sephadex?lh-20凝膠柱層析的梯度洗脫，通過精確控制洗脫劑的體積比例(從氯仿-甲醇16:1變化至1:4)，允許了對(duì)復(fù)雜混合物中不同極性化合物的有效分離。這種梯度洗脫技術(shù)顯著提高了目標(biāo)化合物的分離純度和收率。

35、4.優(yōu)化的柱層析條件：通過控制樣品上樣量與填料用量的質(zhì)量比為1:60-80，確保了樣品在柱層析過程中的充分分離，避免了過載導(dǎo)致的分離效率下降。這種精確的比例控制，保證了高效和均勻的目標(biāo)化合物分離。

36、5.純化與重結(jié)晶：最終采用石油醚-丙酮梯度洗脫和甲醇重結(jié)晶的步驟，進(jìn)一步純化了目標(biāo)化合物，得到高純度的3,8-二羥基-9-甲基-2-葑烯。這一步不僅提高了化合物的純度，也對(duì)其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有利。

37、通過這些精細(xì)控制的參數(shù)，該方法不僅能夠高效且選擇性地從紫衣草中提取目標(biāo)化合物，而且還能保證所得化合物的高純度和穩(wěn)定性，為進(jìn)一步的化學(xué)分析和藥物開發(fā)提供了高質(zhì)量的原料。此外，該技術(shù)流程可為類似植物提取物的純化提供參考，具有廣泛的應(yīng)用前景。