本公開涉及用于在治療癌癥和免疫學(xué)疾病時(shí)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的治療性組合物。在一些方面，本公開涉及表現(xiàn)出對(duì)于同源結(jié)合配偶體蛋白pd-1和cd80中的一種或多種的改善的結(jié)合(諸如改善的結(jié)合親和力或選擇性)的pd-l1的特定變體。

背景技術(shù)：

1、通過干預(yù)在由抗原遞呈細(xì)胞(apc)或靶細(xì)胞和淋巴細(xì)胞形成并在其之間形成的免疫突觸(is)中發(fā)生的過程來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)具有逐漸增加的醫(yī)學(xué)意義。在機(jī)制上，is中的細(xì)胞表面蛋白可以涉及多種蛋白質(zhì)靶標(biāo)與它們所結(jié)合的單一蛋白質(zhì)的協(xié)調(diào)的以及通常同時(shí)的相互作用。is相互作用與兩個(gè)細(xì)胞的接合緊密相關(guān)地發(fā)生，并且在此結(jié)構(gòu)中的單一蛋白質(zhì)可以同時(shí)與同一細(xì)胞上的蛋白質(zhì)(順式)以及締合細(xì)胞上的蛋白質(zhì)(反式)二者相互作用。盡管可以調(diào)節(jié)is的治療劑是已知的，但是仍需要改進(jìn)的治療劑。提供滿足此類需要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，包括能夠在細(xì)胞上表達(dá)的可溶性蛋白或跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供一種變體pd-l1多肽，其含有igv結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段、igc結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段或二者，其中所述變體pd-l1多肽含有在未修飾pd-l1或其特異性結(jié)合片段中與選自以下的位置相對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾：6、10、11、14、15、16、17、18、19、20、22、23、26、27、28、33、35、36、40、41、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、60、64、65、68、71、72、73、74、75、78、79、83、85、87、89、90、93、97、98、99、101、102、103、104、106、110、111、112、113、117、119、120、121、124、129、130、131、134、137、138、144、148、149、150、155、158、160、163、165、167、170、171、173、175、176、177、179、180、183、185、188、189、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、206、207、213或221，其參考seq?id?no:30或1728的編號(hào)。在一些情況下，氨基酸修飾是氨基酸取代、插入或缺失。

2、在一些實(shí)施方案中，未修飾pd-l1是哺乳動(dòng)物pd-l1或其特異性結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，未修飾pd-l1是人pd-l1或其特異性結(jié)合片段。在一些任何此類實(shí)施方案中，未修飾pd-l1含有(i)seq?id?no:30或1728中所列出的氨基酸序列，(ii)與seq?id?no:30或1728具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或者(iii)其包含igv結(jié)構(gòu)或igc結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段或二者的部分。

3、在一些任何此類實(shí)施方案中，igv結(jié)構(gòu)域或igc結(jié)構(gòu)域的特異性結(jié)合片段具有至少50、60、70、80、90、100、110或更多個(gè)氨基酸的長度；或者igv結(jié)構(gòu)域的特異性結(jié)合片段含有作為seq?id?no:3的氨基酸24-130所列出的igv結(jié)構(gòu)域的長度的至少80％的長度；并且/或者igc結(jié)構(gòu)域的特異性結(jié)合片段含有作為seq?id?no:3的氨基酸133-225所列出的igc結(jié)構(gòu)域的長度的至少80％的長度。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1含有多至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)氨基酸修飾，任選地為氨基酸取代、插入和/或缺失。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽含有與seq?id?no:30、1728具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列或其特異性結(jié)合片段。

4、在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1與pd-1的胞外域的結(jié)合相比，變體pd-l1多肽表現(xiàn)出改變的與pd-1的胞外域的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1與cd80的胞外域的結(jié)合相比，變體pd-l1多肽表現(xiàn)出改變的與cd80的胞外域的結(jié)合。在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1相比，變體pd-l1多肽表現(xiàn)出改變的與pd-1的胞外域的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，改變的結(jié)合是改變的結(jié)合親和力和/或改變的結(jié)合選擇性。

5、在一些任何此類實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾選自p6s、y10f、v11a、v11e、y14s、g15a、s16g、n17d、m18i、m18t、m18v、t19a、t19i、i20l、c22r、k23e、k23n、k23r、e26a、e27d、e27g、k28e、k28i、k28n、k28r、a33d、l35p、i36s、i36t、e40g、m41k、m41v、d43g、d43v、k44e、n45d、n45i、n45t、i46v、i47t、f49s、v50a、h51n、h51r、h51y、g52r、g52v、e53g、e53v、e54g、d55g、d55n、d55s、d55v、l56q、k57e、k57r、v58a、v58d、h60r、r64s、q65l、r68l、k71e、d72g、q73r、l74p、s75p、n78i、n78s、a79t、i83t、d85e、q89r、d90g、v93e、m97i、m97k、m97l、i98l、i98t、i98v、s99g、g101d、g101g-ins(g101gg)、g102d、a103v、d104g、k106e、k106r、v110m、k111e、k111t、v112a、n113y、n117s、i119t、n120s、q121l、l124s、v129a、v129d、t130a、s131f、e134g、c137r、q138r、k144e、k144q、i148v、w149r、t150a、q155h、s158g、k160m、t163i、k163n、n165y、k167r、k167t、e170g、k171r、f173i、f173l、k173y、v175a、s177c、l179p、r180s、t183a、t183i、t185a、i188v、f189l、f189s、t192s、f193s、r194g、r194w、r195g、r195s、r195t、l196s、d197g、p198s、p198t、e199g、e200k、e200n、n201d、n201y、h202q、t203a、a204t、l206f、v207a、l213p、t221l或其保守性氨基酸取代。在一些任何此類實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾選自k28n/m41v/n45t/h51n/k57e、i20l/i36t/n45d/i47t、i20l/m41k/k44e、p6s/n45t/n78i/i83t、n78i、m41k/n78i、n45t/n78i、i20l/n45t、n45t、m41k、i20l/i36t/n45d、n17d/n47t/v50a/d72g、i20l/f49s、n45t/v50a、i20l/n45t/n78i、i20l/n45t/v50a、m41v/n45t、m41k/n45t、a33d/s75p/d85e、m18i/m41k/d43g/h51r/n78i、v11e/i20l/i36t/n45d/h60r/s75p、a33d/v50a、s16g/a33d/k71e/s75p、e27g/n45t/m97i、e27g/n45t/k57r、a33d/e53v、d43g/n45d/v58a、e40g/d43v/n45t/v50a、y14s/k28e/n45t、a33d/n78s、a33d/n78i、a33d/n45t、a33d/n45t/n78i、e27g/n45t/v50a、n45t/v50a/n78s、i20l/n45t/v110m、i20l/i36t/n45t/v50a、n45t/l74p/s75p、n45t/s75p、s75p/k106r、s75p、a33d/s75p、a33d/s75p/d104g、a33d/s75p、i20l/e27g/n45t/v50a、i20l/e27g/d43g/n45d/v58a/n78i、i20l/d43g/n45d/v58a/n78i、i20l/a33d/d43g/n45d/v58a/n78i、i20l/d43g/n45d/n78i、e27g/n45t/v50a/n78i、n45t/v50a/n78i、v11a/i20l/e27g/d43g/n45d/h51y/s99g、i20l/e27g/d43g/n45t/v50a、i20l/k28e/d43g/n45d/v58a/q89r、i20l/i36t/n45d、i20l/k28e/d43g/n45d/e53g/v58a/n78i、a33d/d43g/n45d/v58a/s75p、k23r/d43g/n45d、?i20l/d43g/n45d/v58a/n78i/d90g/g101d、d43g/n45d/l56q/v58a/g101g-ins(g101gg)?、i20l/k23e/d43g/n45d/v58a/n78i、i20l/k23e/d43g/n45d/v50a/n78i、t19i/e27g/n45i/v50a/n78i/m97k、i20l/m41k/d43g/n45d、k23r/n45t/n78i、i20l/k28e/d43g/n45d/v58a/q89r/g101g-ins(g101gg)、k57r/s99g、k57r/s99g/f189l、?m18v/m97l/f193s/r195g/e200k/h202q、i36s/m41k/m97l/k144q/r195g/e200k/h202q/l206f?、c22r/q65l/l124s/k144q/r195g/e200n/h202q/t221l?、m18v/i98l/l124s/p198t/l206f、s99g/n117s/i148v/k171r/r180s、i36t/m97l/a103v/q155h、k28i/s99g、r195s、a79t/s99g/t185a/r195g/e200k/h202q/l206f、k57r/s99g/l124s/k144q、k57r/s99g/r195g、d55v/m97l/s99g、e27g/i36t/d55n/m97l/k111e、e54g/m97l/s99g、g15a/i36t/m97l/k111e/h202q、g15a/i36t/v129d、g15a/i36t/v129d/r195g、g15a/v129d、i36s/m97l、i36t/d55n/m97l/k111e/a204t、i36t/d55n/m97l/k111e/v129a/f173l、i36t/d55s/m97l/k111e/i148v/r180s?、i36t/g52r/m97l/v112a/k144e/v175a/p198t?、i36t/i46v/d55g/m97l/k106e/k144e/t185a/r195g?、i36t/i83t/m97l/k144e/p198t、i36t/m97l/k111e、i36t/m97l/k144e/p198t、i36t/m97l/q155h/f193s/n201y、i36t/m97l/v129d、l35p/i36s/m97l/k111e、m18i/i36t/e53g/m97l/k144e/e199g/v207a、m18t/i36t/d55n/m97l/k111e、m18v/m97l/t176n/r195g、m97l/s99g、n17d/m97l/s99g、s99g/t185a/r195g/p198t、v129d/h202q、v129d/p198t、v129d/t150a、v93e/v129d、y10f/m18v/s99g/q138r/t203a、n45d、k160m/r195g、n45d/k144e、n45d/p198s、n45d/p198t、n45d/r195g、n45d/r195s、n45d/s131f、n45d/v58d、v129d/r195s、i98t/f173y/l196s、n45d/e134g/l213p、n45d/f173i/s177c、n45d/i148v/r195g、n45d/k111t/r195g、n45d/n113y/r195s、n45d/n165y/e170g、n45d/q89r/i98v、n45d/s131f/p198s、n45d/s75p/p198s、n45d/v50a/r195t、e27d/n45d/t183a/i188v?、?f173y/t183i/l196s/t203a?、k23n/n45d/s75p/n120s?、?n45d/g102d/r194w/r195g?、n45d/g52v/q121l/p198s?、?n45d/i148v/r195g/n201d?、n45d/k111t/t183a/i188v?、?n45d/q89r/f189s/p198s?、n45d/s99g/c137r/v207a?、?n45d/t163i/k167r/r195g?、n45d/t183a/t192s/r194g?、?n45d/v50a/i119t/k144e?、t19a/n45d/k144e/r195g?、?v11e/n45d/t130a/p198t?、v26a/n45d/t163i/t185a、?k23n/n45d/l124s/k167t/r195g、k23n/n45d/q73r/t163i?、?k28e/n45d/w149r/s158g/p198t?、k28r/n45d/k57e/i98v/r195s、k28r/n45d/v129d/t163n/r195t、m41k/d43g/n45d/r64s/r195g、m41k/d43g/n45d/r64s/s99g、n45d/r68l/f173l/d197g/p198s、n45d/v50a/i148v/r195g/n201d、m41k/d43g/k44e/n45d/r195g/n201d或n45d/v50a/l124s/k144e/l179p/r195g。

6、在一些任何此類實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾對(duì)應(yīng)于選自20、27、28、33、36、41、43、45、50、58、71、75或78的一個(gè)或多個(gè)位置。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代選自i20l、e27g、k28e、a33d、i36t、m41k、d43g、n45d、n45t、v50a、v58a、k71e、s75p、n78i或其保守性氨基酸取代。

7、在一些任何此類實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾對(duì)應(yīng)于選自20、27、33、36、43、45、50、58、75、78、97、99或195的一個(gè)或多個(gè)位置。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代選自i20l、e27g、a33d、i36t、d43g、n45d、n45t、v50a、v58a、s75p、n78i或其保守性氨基酸取代。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽含有氨基酸修飾i20l/i36t、i20l/d43g、i20l/n45d、i20l/n45t、i20l/n45t、i20l/v50a、i20l/v58a、i20l/s75p、i20l/n78i、i36t/d43g、i36t/n45d、i36t/n45t、i36t/v50a、i36t/v58a、i36t/s75p、i36t/n78i、d43g/n45d、d43g/n45t、d43g/v50a、d43g/v58a、d43g/s75p、d43g/n78i、n45d/v50a、n45d/v58a、n45d/s75p、n45d/n78i、n45t/v50a、n45t/v58a、n45t/s75p、n45t/n78i、v50a/v58a、v50a/s75p、v50a/n78i、v58a/s75p、v58a/n78i或s75p/n78i。在一些具體實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽含有氨基酸修飾d43g/n45d/v58a。在一些方面，變體pd-l1多肽含有氨基酸修飾d43g/n45d/l56q/v58a/g101g-ins(g101gg)或i20l/k28e/d43g/n45d/v58a/q89r/g101g-ins(g101gg)。

8、在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽包括變體pd-l1多肽，其包含pd-l1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ecd)或由其組成；和/或變體pd-l1多肽，其包含igv結(jié)構(gòu)域或其特異性片段和igc結(jié)構(gòu)域或其特異性片段或由其組成。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽包含seq?id?no:56-120、1725、1729-1818、1819-1907、1943-2008中任一者中所列出的氨基酸序列或其特異性結(jié)合片段，或與seq?id?no:56-120、1725、1729-1818、1819-1907、1943-2008中的任一者具有至少95％序列同一性并且含有一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代的氨基酸序列或其特異性結(jié)合片段。

9、在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽含有igv結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段。在一些任何此類實(shí)施方案中，igv結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段是變體pd-l1多肽的唯一pd-l1部分。在一些實(shí)施方案中，igc結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段是變體pd-l1多肽的唯一pd-l1部分。

10、在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽含有seq?id?no:121-185、244-308、1726-1727、1908-1937中任一者中所列出的氨基酸序列或其特異性結(jié)合片段，與seq?idno:121-185、244-308、1726-1727、1908-1937中的任一者具有至少95％序列同一性并且含有一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代的氨基酸序列或其特異性結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，igc結(jié)構(gòu)域或其特異性結(jié)合片段是變體pd-l1多肽的唯一pd-l1部分。

11、在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1與pd-1或cd80的胞外域的結(jié)合相比，變體pd-l1多肽以增加的親和力特異性結(jié)合至pd-1或cd80的相同胞外域。在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1與pd-1的胞外域的結(jié)合相比，變體pd-l1多肽以增加的親和力特異性結(jié)合至pd-1的胞外域。在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1與pd-1的胞外域和cd80的胞外域的結(jié)合相比，變體pd-l1多肽分別以增加的親和力特異性結(jié)合至相同的胞外域。在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1與pd-1的胞外域和cd80的胞外域的結(jié)合相比，變體pd-l1多肽以增加的親和力特異性結(jié)合至相同的pd-1的胞外域并且以降低的親和力結(jié)合至相同的cd80的胞外域。

12、在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1相比，增加的對(duì)pd-1的胞外域的親和力增加了超過1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或60倍。在一些方面，與未修飾pd-l1相比，增加的對(duì)cd80的胞外域的親和力增加了超過1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或60倍。在一些方面，與未修飾pd-l1相比，降低的對(duì)cd80的胞外域的親和力降低了超過1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或60倍。

13、在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1相比，變體多肽以增加的選擇性特異性結(jié)合至pd-1的胞外域。在一些情況下，與未修飾pd-l1多肽對(duì)pd-1對(duì)比cd80的結(jié)合的比率相比，增加的選擇性包括變體多肽對(duì)pd-1對(duì)比cd80的相同胞外域的結(jié)合的比率更大。在一些實(shí)例中，所述比率大至少或至少約1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍或更多倍。

14、在一些任何此類實(shí)施方案中，pd-1是人pd-1。在一些任何此類實(shí)施方案中，cd80是人cd80。

15、在一些任何此類實(shí)施方案中，與未修飾pd-l1相比，結(jié)合活性改變(增加或降低)超過1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍。

16、在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽是可溶性蛋白。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽缺乏pd-l1跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域；并且/或者變體pd-l1多肽不能夠在細(xì)胞表面上表達(dá)。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽連接至多聚化結(jié)構(gòu)域。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽是包含連接至多聚化結(jié)構(gòu)域的第一變體pd-l1多肽和連接至多聚化結(jié)構(gòu)域的第二變體pd-l1多肽的多聚體多肽，任選地是二聚體多肽。在一些實(shí)施方案中，第一變體pd-l1多肽和第二變體pd-l1多肽是相同的或不同的。

17、在一些任何此類實(shí)施方案中，多聚化結(jié)構(gòu)域是fc結(jié)構(gòu)域或其具有降低的效應(yīng)功能的變體。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽連接至增加所述多肽的生物半衰期的部分。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽連接至fc結(jié)構(gòu)域或其具有降低的效應(yīng)功能的變體。

18、在一些任何此類實(shí)施方案中，fc結(jié)構(gòu)域是哺乳動(dòng)物fc結(jié)構(gòu)域，任選地是人fc結(jié)構(gòu)域；或者變體fc結(jié)構(gòu)域與哺乳動(dòng)物(任選地人)未修飾fc結(jié)構(gòu)域相比包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾。在一些任何此類實(shí)施方案中，fc結(jié)構(gòu)域或其變體含有在seq?id?no:187或seq?id?no:188中所列出的氨基酸序列，或與seq?id?no:187或seq?id?no:188具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，fc結(jié)構(gòu)域包含選自以下的一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾：e233p、l234a、l234v、l235a、l235e、g236del、g237a、s267k、n297g、r292c、v302c和k447del，其各自通過eu編號(hào)。在一些實(shí)施方案中，fc結(jié)構(gòu)域包含通過eu編號(hào)的氨基酸修飾c220s。在一些任何此類實(shí)施方案中，fc結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:1155、1157、1158、1159、1715、1938、1939和1940中任一者中所列出的氨基酸序列，或與seq?id?no:1155、1157、1158、1159、1715、1938、1939和1940中的任一者具有至少85％序列同一性并且表現(xiàn)出降低的效應(yīng)功能的氨基酸序列。

19、在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽經(jīng)由接頭(任選地g4s接頭)間接連接。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽是跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白，其還含有連接至變體pd-l1多肽的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ecd)或其特異性結(jié)合片段的跨膜結(jié)構(gòu)域。

20、在一些任何此類實(shí)施方案中，跨膜結(jié)構(gòu)域含有作為seq?id?no:3的殘基239-259所列出的氨基酸序列或者其與seq?id?no:3的殘基239-259具有至少85％序列同一性的功能性變體。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽還含有連接至跨膜結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。在一些情況下，細(xì)胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域含有作為seq?id?no:3的殘基260-290所列出的氨基酸序列或者其與seq?id?no:3的殘基260-290具有至少85％序列同一性的功能性變體。

21、在一些任何提供的實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞(諸如t細(xì)胞)的反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)(例如，t細(xì)胞反應(yīng))增加或降低。在一些任何此類實(shí)施方案中，在體外t細(xì)胞測定中，變體pd-l1相對(duì)于未修飾pd-l1增加ifn-γ(干擾素-γ)表達(dá)。在一些任何此類實(shí)施方案中，在體外t細(xì)胞測定中，變體pd-l1相對(duì)于未修飾pd-l1減少ifn-γ(干擾素-γ)表達(dá)。

22、在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽是去糖基化的。

23、在本文所述的變體pd-l1多肽中的任一種的一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽相對(duì)于未修飾pd-l1增加t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，諸如使用涉及用可操作地連接至il-2啟動(dòng)子的報(bào)告基因(例如，熒光素酶)工程改造的t細(xì)胞(例如，jurkat)的報(bào)告基因測定來確定。在本文所述的變體pd-l1多肽中的任一種的一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽相對(duì)于未修飾pd-l1減少t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，諸如使用涉及用可操作地連接至il-2啟動(dòng)子的報(bào)告基因(例如，熒光素酶)工程改造的t細(xì)胞(例如，jurkat)的報(bào)告基因測定來確定。在一些任何此類實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽以多種形式中的任一種提供，諸如可溶性或固定的(例如，板結(jié)合的)。

24、還提供一種免疫調(diào)節(jié)多肽，其含有根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1，所述變體pd-l1直接或經(jīng)由接頭間接連接至包含免疫球蛋白超家族(igsf)結(jié)構(gòu)域的第二多肽。在一些情況下，與未修飾或野生型igsf結(jié)構(gòu)域與其同源結(jié)合配偶體中的一種或多種的結(jié)合相比，所述igsf結(jié)構(gòu)域是親和力修飾的并且表現(xiàn)出改變的與相同的一種或多種同源結(jié)合配偶體的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域與igsf家族成員的未修飾或野生型igsf結(jié)構(gòu)域相比含有一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾。在一些情況下，與igsf家族成員的未修飾或野生型igsf結(jié)構(gòu)域與其同源結(jié)合配偶體中的一種或多種的結(jié)合相比，所述igsf結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出增加的與相同的一種或多種同源結(jié)合配偶體的結(jié)合。在一些實(shí)例中，與igsf家族成員的未修飾或野生型igsf結(jié)構(gòu)域與其同源結(jié)合配偶體中的一種或多種的結(jié)合相比，所述igsf結(jié)構(gòu)域是親和力修飾的并且表現(xiàn)出改變的與相同的一種或多種同源結(jié)合配偶體的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1是第一pd-l1變體并且第二多肽的igsf結(jié)構(gòu)域是來自第二變體pd-l1的igsf結(jié)構(gòu)域，其中第一pd-l1變體和第二pd-l1變體是相同或不同的。

25、在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽能夠特異性結(jié)合至pd-1或cd80，并且第二多肽的igsf結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合至除了被所述pd-l1變體多肽特異性結(jié)合的同源結(jié)合配偶體之外的同源結(jié)合配偶體。在一些實(shí)施方案中，igsf結(jié)構(gòu)域來自b7家族的成員。在一些情況下，igsf結(jié)構(gòu)域是結(jié)合至腫瘤上表達(dá)的配體的腫瘤定位部分，或者是結(jié)合至與炎性環(huán)境相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞或組織的炎性定位部分。在一些實(shí)施方案中，igsf結(jié)構(gòu)域是結(jié)合至腫瘤上表達(dá)的配體的腫瘤定位部分。在一些情況下，配體是b7h6。在一些實(shí)施方案中，igsf結(jié)構(gòu)域來自nkp30。

26、在一些實(shí)施方案中，任選地第二多肽或第三多肽的igsf結(jié)構(gòu)域或其親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域是或含有igv結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽是或含有igv結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白包含連接至變體pd-l1多肽或igsf結(jié)構(gòu)域之一者或二者的多聚化結(jié)構(gòu)域。在一些情況下，多聚化結(jié)構(gòu)域是fc結(jié)構(gòu)域或其具有降低的效應(yīng)功能的變體。在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白是二聚體。在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白是同源二聚體。在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白是異源二聚體。

27、在一些任何此類實(shí)施方案中，第二多肽的igsf結(jié)構(gòu)域是配體的結(jié)合至抑制性受體的igsf結(jié)構(gòu)域或者是其親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域。在一些情況下，與未修飾igsf結(jié)構(gòu)域與抑制性受體的結(jié)合相比，親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出增加的對(duì)相同抑制性受體的結(jié)合親和力和/或結(jié)合選擇性。在一些實(shí)施方案中，抑制性受體是tigit、pd-1或ctla-4；或者抑制性受體的配體是pd-l2、cd155、cd112或cd80。

28、在一些任何此類實(shí)施方案中，第二多肽的igsf結(jié)構(gòu)域是包含以下的親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域：(i)包含seq?id?no:47、310或353中任一者中所列出的igsf的野生型cd155，或包含表5中所列出的seq?id?no中的任一者，任選地seq?id?no:311-352、354-665、1505-1576、1551-1714中任一者的igsf結(jié)構(gòu)域的變體cd155多肽；(ii)包含seq?id?no:48、666或761中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的野生型cd112，或包含表4中所列出的seq?id?no中的任一者，任選地seq?id?no:667-760、762-931、1433-1504中任一者的igsf結(jié)構(gòu)域的變體cd112多肽；(iii)包含seq?id?no:28、1005或2030中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的野生型cd80，或包含表3中所列出的seq?id?no:中的任一者，任選地seq?id?no:932-964、966-1038、1040-1078、1080-1112、1114-1152中任一者的igsf的變體cd80多肽；(iv)包含seq?idno:31、1203或1263中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的野生型pd-l2，或包含表3中所列出的seq?id?no中的任一者，任選地seq?id?no:1204-1254、1256-1331、1333-1407、1409-1432中任一者的igsf結(jié)構(gòu)域的變體pd-l2多肽；(v)與(i)-(iv)的seq?id?no中的任一者具有至少95％序列同一性并且包含氨基酸取代的氨基酸序列；或(vi)(i)-(v)中的任一者的特異性結(jié)合片段。

29、在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白還含有第三多肽，所述第三多肽包含igsf家族成員的igsf結(jié)構(gòu)域或其親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域，所述親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域與所述igsf家族成員的未修飾或野生型igsf結(jié)構(gòu)域相比包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾。在一些情況下，第三多肽與第一多肽和/或第二多肽是相同的，或者第三多肽與第一多肽和/或第二多肽是不同的。在一些實(shí)例中，第三多肽選自(i)包含seq?id?no:47、310或353中任一者中所列出的igsf的野生型cd155，或包含seq?id?no:311-352、354-665、1505-1576、1551-1714中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的變體cd155多肽；(ii)包含seq?id?no:48、666或761中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的野生型cd112，或包含seq?id?no:667-760、762-931、1433-1504中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的變體cd112多肽；(iii)包含seq?id?no:28、1005或2030中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的野生型cd80，或包含seq?id?no:932-964、966-1038、1040-1078、1080-1112、1114-1152中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的變體cd80多肽；(iv)包含seq?id?no:31、1203或1263中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的野生型pd-l2，或包含seq?id?no:1204-1254、1256-1331、1333-1407、1409-1432中任一者中所列出的igsf結(jié)構(gòu)域的變體pd-l2多肽；(v)與(i)-(iv)的seq?id?no中的任一者具有至少95％序列同一性并且包含氨基酸取代的氨基酸序列；或(vi)(i)-(v)中的任一者的特異性結(jié)合片段。在一些情況下，任選地第二多肽或第三多肽的igsf結(jié)構(gòu)域或其親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域是或含有igv結(jié)構(gòu)域。在一些情況下，變體pd-l1多肽是或含有igv結(jié)構(gòu)域。

30、在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白還含有至少一個(gè)額外的多肽，所述額外的多肽包含igsf家族成員的igsf結(jié)構(gòu)域或其親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域，所述親和力修飾的igsf結(jié)構(gòu)域與所述igsf家族成員的未修飾或野生型igsf結(jié)構(gòu)域相比包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸修飾。在一些實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)蛋白還含有連接至變體pd-l1多肽或第二多肽中的至少一種的多聚化結(jié)構(gòu)域。在一些方面，免疫調(diào)節(jié)蛋白還含有連接至變體pd-l1多肽、第二多肽和/或第三多肽中的至少一種的多聚化結(jié)構(gòu)域。在一些情況下，多聚化結(jié)構(gòu)域是fc結(jié)構(gòu)域或其具有降低的效應(yīng)功能的變體。在一些實(shí)施方案中，多聚化結(jié)構(gòu)域促進(jìn)異源二聚體形成。

31、提供一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，其含有第一變體pd-l1多肽，其中多聚化結(jié)構(gòu)域是第一多聚化結(jié)構(gòu)域；和第二變體pd-l1多肽，其中多聚化結(jié)構(gòu)域是第二多聚化結(jié)構(gòu)域，其中第一多聚化結(jié)構(gòu)域和第二多聚化結(jié)構(gòu)域相互作用以形成含有第一變體pd-l1多肽和第二變體pd-l1多肽的多聚體，任選地其中第一變體pd-l1多肽和第二變體pd-l1多肽是相同的。在一些情況下，多聚化結(jié)構(gòu)域是第一多聚化結(jié)構(gòu)域并且與第二多聚化結(jié)構(gòu)域相互作用以形成包含所述免疫調(diào)節(jié)蛋白的多聚體。在一些實(shí)例中，免疫調(diào)節(jié)蛋白是第一免疫調(diào)節(jié)蛋白并且第二免疫調(diào)節(jié)蛋白直接或經(jīng)由接頭間接連接至第二多聚化結(jié)構(gòu)域，其中所述多聚體包含第一免疫調(diào)節(jié)蛋白和第二免疫調(diào)節(jié)蛋白。在一些實(shí)施方案中，第二免疫球調(diào)節(jié)蛋白是所述的任何免疫球調(diào)節(jié)蛋白，并且多聚化結(jié)構(gòu)是第二多聚化結(jié)構(gòu)域。在一些情況下，所述多聚體是二聚體。在一些實(shí)施方案中，所述第二多肽是變體cd155多肽，并且第一免疫調(diào)節(jié)蛋白和/或第二免疫調(diào)節(jié)蛋白包含seq?id?no:1716-1721中任一者中所列出的序列，或與seq?id?no:1716-1721中的任一者具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列；或者第二多肽是cd112或cd155并且第三多肽是cd112或cd155中的另一者，并且第一免疫調(diào)節(jié)蛋白和/或第二免疫調(diào)節(jié)蛋白包含seqid?no:1722-1724中任一者中所列出的序列或與seq?id?no:1716-1721中的任一者具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。

32、在一些情況下，免疫調(diào)節(jié)蛋白是同源二聚體。在一些方面，免疫調(diào)節(jié)蛋白是異源二聚體，任選地其中第一多聚化結(jié)構(gòu)域和第二多聚化結(jié)構(gòu)域是不同的和/或能夠相互作用以介導(dǎo)異源二聚體形成。

33、在一些實(shí)施方案中，第一多聚化結(jié)構(gòu)域和/或第二多聚化結(jié)構(gòu)域是fc結(jié)構(gòu)域或其具有降低的效應(yīng)功能的變體，任選地其中所述fc結(jié)構(gòu)域是人免疫球蛋白的fc結(jié)構(gòu)域并且/或者fc區(qū)是人fc區(qū)，任選地其中所述fc區(qū)是免疫球蛋白g1(igg1)或免疫球蛋白g2(igg2)的fc區(qū)，任選地在seq?id?no:187或seq?id?no:188中列出，任選地其中所述fc區(qū)表現(xiàn)出一種或多種效應(yīng)功能；或者變體fc結(jié)構(gòu)域包含在野生型fc區(qū)中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代，任選地其中與野生型fc區(qū)相比降低的效應(yīng)功能降低，任選地其中野生型人fc是人igg1的fc。在一些情況下，第一多聚化結(jié)構(gòu)域和第二多聚化結(jié)構(gòu)域是相同的或不同的。

34、在一些實(shí)施方案中，變體fc區(qū)含有氨基酸取代e233p、l234a、l234v、l235a、l235e、g236del、g237a、s267k或n297g，其中殘基編號(hào)根據(jù)kabat的eu索引；或氨基酸取代r292c/n297g/v302c或l234a/l235e/g237a，其中殘基編號(hào)根據(jù)kabat的eu索引。在一些實(shí)例中，fc區(qū)或變體fc區(qū)含有氨基酸取代c220s，其中殘基編號(hào)根據(jù)kabat的eu索引。在一些情況下，fc區(qū)或變體fc區(qū)含有k447del，其中殘基編號(hào)根據(jù)kabat的eu索引。

35、還提供一種綴合物，其含有連接至一個(gè)部分的根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)多肽。在一些情況下，所述部分是特異性結(jié)合至細(xì)胞表面上的分子的靶向部分。在一些方面，所述靶向部分特異性結(jié)合至免疫細(xì)胞表面上的分子。

36、在一些實(shí)施方案中，免疫細(xì)胞是抗原遞呈細(xì)胞或淋巴細(xì)胞。在一些情況下，所述靶向部分是結(jié)合至腫瘤表面上的分子的腫瘤定位部分。在一些實(shí)例中，所述部分是蛋白質(zhì)、肽、核酸、小分子或納米粒子。在一些實(shí)施方案中，所述部分是抗體或抗原結(jié)合片段。在一些任何此類實(shí)施方案中，所述綴合物是二價(jià)、四價(jià)、六價(jià)或八價(jià)的。在一些方面，綴合物是融合蛋白。

37、還提供一種核酸分子，其編碼根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1多肽，或作為融合蛋白的根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)多肽或綴合物。在一些實(shí)施方案中，核酸分子是合成核酸。在一些實(shí)施方案中，核酸分子是cdna。

38、還提供一種載體，其含有根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的核酸分子。在一些情況下，所述載體是表達(dá)載體。在一些方面，所述載體是哺乳動(dòng)物表達(dá)載體或病毒載體。

39、還提供一種細(xì)胞，其包含根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的載體。在一些情況下，所述細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在一些方面，所述細(xì)胞是人細(xì)胞。

40、還提供一種產(chǎn)生變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白的方法，其包括在宿主細(xì)胞中表達(dá)所述蛋白質(zhì)的條件下將根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的核酸分子或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的載體引入到所述細(xì)胞中。在一些情況下，所述方法還包括從所述細(xì)胞中分離或純化變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白。還提供一種工程改造表達(dá)變體pd-l1變體多肽的細(xì)胞的方法，其包括在所述多肽在宿主細(xì)胞中表達(dá)的條件下將編碼根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1多肽的核酸分子引入到所述細(xì)胞中。

41、還提供一種工程改造的細(xì)胞，其表達(dá)根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1多肽、根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)蛋白、作為融合蛋白的根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的綴合物、根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的核酸分子或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的載體。在一些情況下，變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白包含信號(hào)肽。在一些情況下，變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白由包含編碼信號(hào)肽的核苷酸序列的核酸編碼。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白不含有跨膜結(jié)構(gòu)域和/或不在細(xì)胞表面上表達(dá)。

42、在工程改造的細(xì)胞的一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白從工程改造的細(xì)胞分泌或能夠從工程改造的細(xì)胞分泌。在一些實(shí)施方案中，工程改造的細(xì)胞含有變體pd-l1多肽，其含有跨膜結(jié)構(gòu)域和/或是根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽在細(xì)胞表面上表達(dá)。

43、在工程改造的細(xì)胞的一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞是免疫細(xì)胞。在一些情況下，免疫細(xì)胞是抗原遞呈細(xì)胞(apc)或淋巴細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞是原代細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞是人細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述淋巴細(xì)胞是t細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述apc是人工apc。在一些實(shí)例中，所述細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，并且所述淋巴細(xì)胞是t細(xì)胞。在一些方面，所述細(xì)胞是apc，并且所述apc是人工apc。在一些任何此類實(shí)施方案中，工程改造的細(xì)胞還含有嵌合抗原受體(car)或工程改造的t細(xì)胞受體。

44、還提供一種感染劑，其含有核酸分子，所述核酸分子編碼根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1多肽、作為融合蛋白的根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的綴合物或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)多肽。在一些情況下，所編碼的變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)多肽不含有跨膜結(jié)構(gòu)域和/或不在它在其中表達(dá)的細(xì)胞的表面上表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，所編碼的變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)多肽從它在其中表達(dá)的細(xì)胞分泌或能夠由所述細(xì)胞分泌。在一些情況下，所編碼的變體pd-l1多肽含有跨膜結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，所編碼的變體pd-l1多肽在它在其中表達(dá)的細(xì)胞的表面上表達(dá)。

45、在一些任何此類實(shí)施方案中，感染劑是細(xì)菌或病毒。在一些實(shí)施方案中，病毒是慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒構(gòu)建體或其雜合物。在一些方面，病毒是溶瘤病毒。在一些實(shí)例中，溶瘤病毒是腺病毒、腺相關(guān)病毒、皰疹病毒、單純皰疹病毒、水皰性口腔病毒(vesticularstomatic?virus)、呼腸孤病毒、新城疫病毒、細(xì)小病毒、麻疹病毒、水皰性口炎病毒(vsv)、柯薩奇病毒或牛痘病毒。在一些情況下，病毒特異性靶向樹突細(xì)胞(dc)和/或?yàn)闃渫患?xì)胞嗜性的。在一些實(shí)例中，病毒是用修飾的辛德畢斯病毒(sindbis?virus)包膜產(chǎn)物假型化的慢病毒載體。在一些任何此類實(shí)施方案中，感染劑還含有編碼另一種基因產(chǎn)物的核酸分子，所述另一種基因產(chǎn)物引起靶細(xì)胞死亡或者可以增強(qiáng)或提高免疫反應(yīng)。在一些實(shí)例中，另一種基因產(chǎn)物選自抗癌劑、抗轉(zhuǎn)移劑、抗血管生成劑、免疫調(diào)節(jié)分子、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體、細(xì)胞因子、生長因子、抗原、細(xì)胞毒性基因產(chǎn)物、促細(xì)胞凋亡基因產(chǎn)物、抗細(xì)胞凋亡基因產(chǎn)物、細(xì)胞基質(zhì)降解基因、用于組織再生或?qū)⑷梭w細(xì)胞重新程序化成多能性的基因。

46、還提供一種藥物組合物，其含有根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1多肽、根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)蛋白、根據(jù)任何實(shí)施方案的綴合物、根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的工程改造的細(xì)胞或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的感染劑。在一些情況下，藥物組合物含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為無菌的。

47、還提供一種制品，其含有小瓶中的根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的藥物組合物。在一些情況下，小瓶是密封的。

48、還提供一種試劑盒，其含有根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的藥物組合物和使用說明書。還提供一種試劑盒，其含有根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的制品和使用說明書。

49、還提供一種調(diào)節(jié)受試者的免疫反應(yīng)(諸如增加或降低免疫反應(yīng))的方法，其包括向受試者施用根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)受試者的免疫反應(yīng)的方法包括向受試者施用根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的工程改造的細(xì)胞。在一些情況下，工程改造的細(xì)胞是受試者自體的。在一些情況下，工程改造的細(xì)胞是受試者異體的。在一些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的方法治療受試者的疾病或病狀。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向受試者施用根據(jù)本文所述的實(shí)施方案中的任一者的可溶性變體pd-l1多肽、根據(jù)本文所述實(shí)施方案中的任一者的免疫調(diào)節(jié)蛋白或者根據(jù)本文所述的實(shí)施方案中的任一者的綴合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向受試者施用編碼根據(jù)本文所述的實(shí)施方案中的任一者的變體pd-l1多肽的感染劑。

50、在一些任何此類實(shí)施方案中，免疫反應(yīng)增加。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用可溶的變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白。在一些實(shí)施方案中，變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白是fc融合蛋白。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用可溶的、任選地缺乏pd-l1跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的變體pd-l1多肽或免疫調(diào)節(jié)蛋白。在一些情況下，可溶性免疫調(diào)節(jié)蛋白是免疫調(diào)節(jié)fc融合蛋白。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的變體pd-l1多肽、根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)蛋白或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的綴合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用含有可分泌變體pd-l1多肽的工程改造的細(xì)胞。在一些任何此類實(shí)施方案中，向受試者施用根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的工程改造的細(xì)胞。在一些方面，任選地在編碼為可分泌免疫調(diào)節(jié)蛋白的變體pd-l1多肽的感染劑感染腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞并且可分泌免疫調(diào)節(jié)蛋白從受感染細(xì)胞分泌的條件下，向受試者施用所述感染劑。

51、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病狀為腫瘤或癌癥。在一些實(shí)例中，疾病或病狀選自黑素瘤、肺癌、膀胱癌、血液惡性腫瘤、肝癌、腦癌、腎癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、脾癌、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、肌肉骨骼癌、頭頸癌、胃腸道癌、生殖細(xì)胞癌或內(nèi)分泌性和神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥。

52、在一些任何此類實(shí)施方案中，免疫反應(yīng)降低。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用含有連接至igsf結(jié)構(gòu)域或一個(gè)部分的變體pd-l1多肽的免疫調(diào)節(jié)蛋白或綴合物，所述部分定位至炎性環(huán)境的細(xì)胞或組織。在一些情況下，結(jié)合分子包含抗體或其抗原結(jié)合片段或者含有野生型igsf結(jié)構(gòu)域或其變體。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的免疫調(diào)節(jié)蛋白或根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的綴合物。

53、在一些實(shí)施方案中，向受試者施用為跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白的變體pd-l1多肽。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用含有根據(jù)任何所提供的實(shí)施方案的為跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白的變體pd-l1多肽的工程改造的細(xì)胞。在一些情況下，任選地在編碼為跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白的變體pd-l1多肽的感染劑感染腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞并且跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白在受感染細(xì)胞的表面上表達(dá)的條件下，向受試者施用所述感染劑。

54、在一些實(shí)施方案中，疾病或病狀是炎性或自身免疫疾病或病狀。在一些任何此類實(shí)施方案中，疾病或病狀是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anca)相關(guān)性血管炎、血管炎、自身免疫性皮膚疾病、移植、風(fēng)濕病、炎性胃腸道疾病、炎性眼病、炎性神經(jīng)疾病、炎性肺病、炎性內(nèi)分泌性疾病或自身免疫性血液疾病。在一些實(shí)例中，疾病或病狀選自炎性腸病、移植、克羅恩氏病(crohn's?disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬。在一些任何此類實(shí)施方案中，施用降低受試者的免疫反應(yīng)的形式的變體pd-l1。