本發(fā)明涉及藥物合成，尤其涉及一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、枸櫞酸莫沙必利是一種強(qiáng)效、選擇性5-羥色胺4(5-ht4)受體激動(dòng)劑，能夠促進(jìn)乙酰膽堿釋放，增強(qiáng)胃及十二指腸運(yùn)動(dòng)，為新型安全有效的消化道動(dòng)力藥。由于它與大腦神經(jīng)細(xì)胞突觸膜上的多巴胺d2受體、腎上腺素α1受體、5-ht1及5-ht2受體無(wú)親和力，故不會(huì)引起錐體外系綜合征及心血管不良反應(yīng)。在臨床上，主要用于緩解慢性胃炎伴有的消化系統(tǒng)癥狀，也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃輕癱及部分胃切除患者的胃功能障礙，由于其臨床療效好，副作用低在國(guó)內(nèi)外得到了廣泛的應(yīng)用，為患者解除病痛、恢復(fù)健康提供了選擇和幫助。

2、藥品雜質(zhì)研究與控制是把控藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要內(nèi)容之一，隨著時(shí)代的進(jìn)步、科技水平的提高，人們對(duì)藥品的安全性、有效性、可控性提出了更高的要求。所以，各醫(yī)藥相關(guān)部門(mén)對(duì)藥品雜質(zhì)研究與控制越來(lái)越重視。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物及其制備方法，提供了新的枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物。

2、本發(fā)明提供了一種枸櫞酸莫沙必利雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ-1或式ⅰ-2所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、本發(fā)明經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)起始原料002中含有雜質(zhì)化合物b時(shí)，其會(huì)隨著水解工藝過(guò)程衍化為化合物c，并隨酰胺化反應(yīng)進(jìn)一步衍化為雜質(zhì)式i-1(流程圖如下)，而在莫沙必利制備枸櫞酸莫沙必利過(guò)程中，該雜質(zhì)會(huì)原型向下傳遞，因此需要在枸櫞酸莫沙必利合成過(guò)程中控制該雜質(zhì)。

5、

6、當(dāng)起始原料002中含有雜質(zhì)化合物e時(shí)，其會(huì)隨著水解工藝過(guò)程衍化為化合物f，并隨酰胺化反應(yīng)進(jìn)一步衍化為雜質(zhì)式i-2(流程圖如下)，而在莫沙必利制備枸櫞酸莫沙必利過(guò)程中，該雜質(zhì)會(huì)原型向下傳遞，因此需要在枸櫞酸莫沙必利合成過(guò)程中控制該雜質(zhì)。

7、

8、通過(guò)對(duì)起始原料002的合成工藝分析，可能存在式i-1和i-2雜質(zhì)，而這兩個(gè)雜質(zhì)會(huì)隨著莫沙必利合成過(guò)程一直衍生傳遞，這兩個(gè)雜質(zhì)是工藝過(guò)程中的主要雜質(zhì)，作為上市銷(xiāo)售的藥品，其質(zhì)量必須得到有效的控制。雜質(zhì)一旦超標(biāo)可能會(huì)影響藥品的質(zhì)量，引起嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。為保證雜質(zhì)能夠在藥品檢測(cè)出來(lái)，因此需合成出相應(yīng)的雜質(zhì)作為雜質(zhì)對(duì)照品以便進(jìn)行雜質(zhì)定位和質(zhì)控研究。

9、本發(fā)明提供了上述式ⅰ-1所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

10、使化合物a與nbs進(jìn)行溴代反應(yīng)，得到化合物b；

11、使化合物b在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物c；

12、使化合物c和化合物g進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式ⅰ-1所示化合物；

13、

14、式ⅰ-1。

15、優(yōu)選的，所述溴代反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為dmf。

16、所述溴代反應(yīng)的溫度優(yōu)選為65-75℃，更優(yōu)選為70℃。

17、所述溴代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2-3h，更優(yōu)選為2.5h。

18、所述化合物a與nbs的質(zhì)量比優(yōu)選為50：(40-50)，更優(yōu)選為50:45。

19、優(yōu)選的，所述溴代反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系溫度降至室溫，加入純化水?dāng)嚢?、過(guò)濾，干燥后得到化合物b。

20、所述干燥的溫度優(yōu)選為50-70℃，更優(yōu)選為60℃。

21、所述干燥的時(shí)間優(yōu)選為3-5h，更優(yōu)選為4h。

22、所述水解反應(yīng)的溫度優(yōu)選為75-85℃，更優(yōu)選為80℃。

23、所述水解反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3.5-4.5h，更優(yōu)選為4h。

24、優(yōu)選的，所述水解反應(yīng)的堿性條件由堿性化合物提供。本發(fā)明對(duì)所述堿性化合物并無(wú)特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適用堿性化合物，包括但不限于koh、naoh等。

25、所述化合物b和所述堿性化合物的質(zhì)量比優(yōu)選為45：(10-20)，更優(yōu)選為45:17。

26、所述水解反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為乙醇。

27、優(yōu)選的，所述水解反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降至室溫，用濃鹽酸將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至酸性，優(yōu)選調(diào)節(jié)ph值約為3，將溶液過(guò)濾，干燥后得到化合物c。

28、所述干燥的溫度優(yōu)選為50-70℃，更優(yōu)選為60℃。

29、所述干燥的時(shí)間優(yōu)選為3-5h，更優(yōu)選為4h。

30、所述縮合反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

31、所述縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-5～5℃，更優(yōu)選為0℃。

32、所述縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2.5-3.5h，更優(yōu)選為3h。

33、優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)中添加有縛酸劑和縮合劑。

34、所述縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。

35、所述縮合劑優(yōu)選為氯甲酸異丁酯。

36、所述化合物c和所述縛酸劑的質(zhì)量比優(yōu)選為30：(15-20)，更優(yōu)選為30:18。

37、所述化合物c和所述縮合劑的質(zhì)量比優(yōu)選為30：(15-25)，更優(yōu)選為30:20。

38、所述化合物c和所述化合物g的質(zhì)量比優(yōu)選為30：(30-35)，更優(yōu)選為30:31。

39、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入純化水并過(guò)濾，干燥，得到式ⅰ-1所示化合物。

40、所述干燥的溫度優(yōu)選為50-70℃，更優(yōu)選為60℃。

41、所述干燥的時(shí)間優(yōu)選為3-5h，更優(yōu)選為4h。

42、上述制備方法的反應(yīng)方程式如下：

43、

44、本發(fā)明提供了上述式ⅰ-2所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

45、使化合物a與ncs進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到化合物e；

46、使化合物e在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物f；

47、使化合物f和化合物g反應(yīng)，得到式ⅰ-2所示化合物；

48、

49、優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為dmf。

50、所述氯代反應(yīng)的溫度優(yōu)選為85～95℃，在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述氯代反應(yīng)的溫度包括但不限于85℃、90℃、95℃。

51、所述氯代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2-4h，更優(yōu)選為3h。

52、所述化合物a與ncs的質(zhì)量比優(yōu)選為50：(80-90)。

53、優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系溫度降至室溫，加入純化水?dāng)嚢?、過(guò)濾，干燥后得到化合物e。

54、所述干燥的溫度優(yōu)選為50-70℃，更優(yōu)選為60℃。

55、所述干燥的時(shí)間優(yōu)選為3-5h，更優(yōu)選為4h。

56、所述水解反應(yīng)的溫度優(yōu)選為75-85℃，更優(yōu)選為75-80℃。

57、所述水解反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3.5-4.5h，更優(yōu)選為4h。

58、優(yōu)選的，所述水解反應(yīng)的堿性條件由堿性化合物提供。本發(fā)明對(duì)所述堿性化合物并無(wú)特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適用堿性化合物，包括但不限于koh、naoh等。

59、所述化合物e和所述堿性化合物的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.3-0.5)，更優(yōu)選為1:0.4。

60、所述水解反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為乙醇。

61、優(yōu)選的，所述水解反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降至室溫，用濃鹽酸將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至酸性，優(yōu)選調(diào)節(jié)ph值約為3，將溶液過(guò)濾，干燥后得到化合物f。

62、所述干燥的溫度優(yōu)選為50-70℃，更優(yōu)選為60℃。

63、所述干燥的時(shí)間優(yōu)選為3-5h，更優(yōu)選為4h。

64、所述縮合反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

65、所述縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-5～5℃，更優(yōu)選為0℃。

66、所述縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2.5-3.5h，更優(yōu)選為3h。

67、優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)中添加有縛酸劑和縮合劑。

68、所述縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。

69、所述縮合劑優(yōu)選為氯甲酸異丁酯。

70、所述化合物f和所述縛酸劑的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.5-0.8)，更優(yōu)選為1：(0.4-0.5)。

71、所述化合物f和所述縮合劑的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.6-1)，更優(yōu)選為1：(0.6-0.8)。

72、所述化合物f和所述化合物g的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.6-0.8)，更優(yōu)選為1：(0.65-0.75)。

73、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入純化水，用堿性化合物洗滌至中性，分離有機(jī)相，干燥后除去有機(jī)溶劑，剩余物與無(wú)水乙醇混合，經(jīng)加熱回流處理后冷卻析出固體產(chǎn)物，經(jīng)干燥得到式ⅰ-2所示化合物。

74、上述制備方法的反應(yīng)方程式如下：

75、

76、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種枸櫞酸莫沙必利的雜質(zhì)化合物，具有式ⅰ-1或式ⅰ-2所示結(jié)構(gòu)。上述雜質(zhì)化合物可以作為雜質(zhì)對(duì)照品，用于生產(chǎn)過(guò)程中檢測(cè)枸櫞酸莫沙必利中間體、原料藥和/或制劑。其合成方法路線短，操作簡(jiǎn)單。