本發(fā)明屬于有機(jī)合成，具體涉及一種具有含氮雜環(huán)的萘衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、脂肪酸結(jié)合蛋白(“fabp”)抑制劑可用于治療或預(yù)防心血管疾病、代謝紊亂、肥胖或肥胖相關(guān)疾病、糖尿病、血脂異常、糖尿病并發(fā)癥、糖耐量受損或空腹血糖受損等。特殊結(jié)構(gòu)的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物可以作為脂肪酸結(jié)合蛋白抑制劑(例如專利us20120122837中的1-43，1-44)的醫(yī)藥中間體，例如2-(萘-2-基甲基)吡咯烷或3-(萘-2-基甲基)吖丁啶及它們的同分異構(gòu)體，然而，這些具有含氮雜環(huán)的萘衍生物暫時(shí)無(wú)法通過市售獲得，關(guān)于它們的制備方法研究報(bào)告相對(duì)較少，開發(fā)適合工業(yè)化生產(chǎn)上述具有含氮雜環(huán)的萘衍生物的方法對(duì)于脂肪酸結(jié)合蛋白抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種操作簡(jiǎn)單，收率高，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物的制備方法。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、一種具有含氮雜環(huán)的萘衍生物的制備方法，先將萘的一元鹵代物與金屬鎂反應(yīng)生成格式試劑，再將所述格式試劑與式(i)所示化合物反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物通過酸堿脫除氨基甲酸酯類保護(hù)基得到式(ii)所示的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物；

4、

5、其中，式(i)中的r1為氨基甲酸酯類保護(hù)基，x為鹵原子，式(i)和式(ii)中的m，n分別獨(dú)立地為1、2或3。

6、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述萘的一元鹵代物為萘的溴代物、萘的氯代物或萘的碘代物。

7、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述式(i)中的x為氟、碘、溴或氯。

8、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述式(i)中的氨基甲酸酯類保護(hù)基為甲氧酰基、乙氧?；?、叔丁氧甲?；?、芐氧甲?；?、烯丙氧甲?；?-芴甲氧甲?；?、三甲基硅乙氧?；蛉纫已跫柞；?。

9、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述式(i)和式(ii)中的m為1或2，n為1。

10、根據(jù)一些具體實(shí)施方式，所述萘的一元鹵代物為萘的溴代物，所述式(i)中的氨基甲酸酯類保護(hù)基為叔丁氧甲酰基，所述式(i)和式(ii)中的m為1或2，n為1。

11、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述格式反應(yīng)的引發(fā)劑為二甲氧基乙氧基氫化鋁(alh(ome)2et2)、過硫酸銨、過硫酸鉀、碘、1,2-二溴乙烷中的一種或多種。

12、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述格式反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為環(huán)戊己甲基醚、二甲基亞砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、2-甲基四氫呋喃(2-methf)、二惡烷、叔丁基甲基醚中的一種或多種。

13、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述格式反應(yīng)在回流下進(jìn)行。

14、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述格式試劑與式(i)所示化合物反應(yīng)在催化劑及配體存在的條件下反應(yīng)，所述催化劑為雙(三苯基膦)氯化鈷、雙(三苯基膦)氯化鎳、雙(三苯基膦)氯化鈀中的一種或多種，所述配體為四甲基乙二胺、二乙胺、二胺基乙醇、二氨基甲酸乙酯中的一種或多種。

15、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述格式試劑與式(i)所示化合物反應(yīng)在四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷或二甲基甲酰胺的任意一種溶劑或多種的混合溶劑中進(jìn)行。

16、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述格式試劑與式(i)所示化合物反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。

17、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述脫除氨基甲酸酯類保護(hù)基的反應(yīng)在四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷或二甲基甲酰胺的任意一種溶劑或多種的混合溶劑中進(jìn)行；

18、在本發(fā)明實(shí)施例中，所述酸堿脫除氨基甲酸酯類保護(hù)基的反應(yīng)在35～45℃下進(jìn)行。

19、進(jìn)一步地，所述酸堿脫除氨基甲酸酯類保護(hù)基的反應(yīng)在38～42℃下進(jìn)行。

20、根據(jù)本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式，所述制備方法具體包括以下步驟：

21、(1)在氮?dú)鈿夥障?，萘的一元鹵代物與金屬鎂在引發(fā)劑和第一溶劑存在的條件下回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，旋干第一溶劑得到格式試劑；

22、(2)在冰浴條件下，將步驟(1)的格式試劑、式(i)所示化合物、催化劑及配體與第二溶劑混合，加入步驟(1)的格式試劑，室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液經(jīng)乙酸乙酯萃取，水洗，柱層析純化，純化產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)；

23、(3)將步驟(2)所得純化產(chǎn)物、鹽酸溶液和第三溶劑混合，35～45℃下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，旋干第三溶劑，加水復(fù)溶后使用乙酸乙酯萃雜，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相ph至9～10，二氯甲烷萃取，無(wú)水na2so4干燥有機(jī)相，旋干二氯甲烷得到式(ii)所示的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物。

24、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述第一溶劑為環(huán)戊己甲基醚，所述第二溶劑和第三溶劑分別為四氫呋喃，所述引發(fā)劑為二甲氧基乙氧基氫化鋁，所述催化劑為雙(三苯基膦)氯化鈷，所述配體為四甲基乙二胺。

25、進(jìn)一步地，所述萘的一元鹵代物分批次加入，所述回流反應(yīng)時(shí)間為0.5～2h。

26、再進(jìn)一步地，控制所述萘的一元鹵代物在一小時(shí)內(nèi)投入完畢，防止反應(yīng)過熱導(dǎo)致反應(yīng)不充分，控制所述回流反應(yīng)時(shí)間為0.8～1.5h。

27、進(jìn)一步地，所述步驟(2)中，所述室溫反應(yīng)的時(shí)間為6～10h。

28、再進(jìn)一步地，所述步驟(2)中，所述室溫反應(yīng)的時(shí)間為7～9h。

29、進(jìn)一步地，所述步驟(3)中，所述35～45℃下反應(yīng)的時(shí)間為6～10h。

30、再進(jìn)一步地，所述步驟(3)中，所述35～45℃下反應(yīng)的時(shí)間為7～9h。

31、進(jìn)一步地，所述步驟(1)中，所述一元鹵代物和金屬鎂的投料摩爾比為(0.95～1.05):1。

32、進(jìn)一步地，所述步驟(1)中，所述一元鹵代物和第一溶劑的配比為(0.008～0.015)mol：1ml。

33、進(jìn)一步地，所述步驟(1)中，所述引發(fā)劑和所述一元鹵代物的配比為(1～2)ml：1mol。

34、進(jìn)一步地，所述步驟(2)中，所述格式試劑、式(i)所示化合物、催化劑及配體的投料摩爾比為(2～3):1：(0.03～0.06)：(0.03～0.06)。

35、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：

36、本發(fā)明由一元鹵代物與金屬鎂反應(yīng)生成的格式試劑與氨基被保護(hù)的鹵代含氮雜環(huán)化合物進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，然后經(jīng)酸堿脫除氨基保護(hù)即得到所需的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物，具有合成方便、工藝簡(jiǎn)單、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種具有含氮雜環(huán)的萘衍生物的制備方法，其特征在于，先將萘的一元鹵代物與金屬鎂反應(yīng)生成格式試劑，再將所述格式試劑與式(i)所示化合物反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物通過酸堿脫除氨基甲酸酯類保護(hù)基得到式(ii)所示的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述萘的一元鹵代物為萘的溴代物、萘的氯代物或萘的碘代物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式(i)中的x為氟、碘、溴或氯；

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述萘的一元鹵代物為萘的溴代物，所述式(i)中的氨基甲酸酯類保護(hù)基為叔丁氧甲?；?，所述式(i)和式(ii)中的m為1或2，n為1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述格式反應(yīng)的引發(fā)劑為二甲氧基乙氧基氫化鋁、過硫酸銨、過硫酸鉀、碘、1,2-二溴乙烷中的一種或多種；

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述格式試劑與式(i)所示化合物反應(yīng)在催化劑及配體存在的條件下反應(yīng)，所述催化劑為雙(三苯基膦)氯化鈷、雙(三苯基膦)氯化鎳、雙(三苯基膦)氯化鈀中的一種或多種，所述配體為四甲基乙二胺、二乙胺、二胺基乙醇、二氨基甲酸乙酯中的一種或多種；

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫除氨基甲酸酯類保護(hù)基的反應(yīng)在四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷或二甲基甲酰胺的任意一種溶劑或多種的混合溶劑中進(jìn)行；

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法具體包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述第一溶劑為環(huán)戊己甲基醚，所述第二溶劑和第三溶劑分別為四氫呋喃，所述引發(fā)劑為二甲氧基乙氧基氫化鋁，所述催化劑為雙(三苯基膦)氯化鈷，所述配體為四甲基乙二胺。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述萘的一元鹵代物分批次加入，所述回流反應(yīng)時(shí)間為0.5～2h；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種具有含氮雜環(huán)的萘衍生物的制備方法，具體由一元鹵代物與金屬鎂反應(yīng)生成的格式試劑與氨基被保護(hù)的鹵代含氮雜環(huán)化合物進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，然后經(jīng)酸堿脫除氨基保護(hù)即得到所需的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物，本發(fā)明方法具有合成方便、工藝簡(jiǎn)單、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明方法制備的具有含氮雜環(huán)的萘衍生物可以作為脂肪酸結(jié)合蛋白抑制劑的醫(yī)藥中間體，本發(fā)明方法對(duì)于脂肪酸結(jié)合蛋白抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)具有重要意義。

技術(shù)研發(fā)人員：汪明中,朱明新,蘇道,李金金
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州愛瑪特生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28