本發(fā)明涉及化學(xué)合成，具體而言，涉及一種((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、酪氨酸是一種非必需氨基酸，在人體中扮演著多種角色。酪氨酸在體內(nèi)通過(guò)不同的代謝途徑轉(zhuǎn)化為多種生物物質(zhì)，如多巴胺、腎上腺素、甲狀腺素等。這些物質(zhì)與體內(nèi)的神經(jīng)傳遞控制和新陳代謝密切相關(guān)，因此酪氨酸代謝方面的研究有助于了解某些疾病的發(fā)病機(jī)制。

2、含有亮氨酸的氨基酸藥物，主要用作氨基酸輸注和綜合氨基酸制劑。用于診斷和治療患有特發(fā)性高血糖和葡萄糖代謝紊亂、膽汁肝病伴分泌減少、貧血、中毒、肌肉萎縮癥、脊髓灰質(zhì)炎、神經(jīng)炎和精神疾病的兒童。而氨基酸和氨基酸衍生物已被廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)領(lǐng)域，獲得了國(guó)內(nèi)外研究者們的積極研究與開發(fā)。

3、但是由于氨基酸結(jié)構(gòu)復(fù)雜，反應(yīng)活性位點(diǎn)豐富，在藥物開發(fā)的過(guò)程中，如果涉及到多種氨基酸復(fù)合時(shí)，極易出現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率較低、純度較低以及雜質(zhì)含量較高等情況出現(xiàn)。

4、鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽及其制備方法和應(yīng)用。

2、本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、第二方面，本發(fā)明提供一種如前述實(shí)施方式的((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽的制備方法，包括將boc-o-芐基-l-酪氨酸和l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得反應(yīng)中間體，再對(duì)反應(yīng)中間體進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。

6、第三方面，本發(fā)明提供一種如前述實(shí)施方式的((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽，或如前述任一實(shí)施方式的制備方法制得的((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽在制備多肽類制品中的應(yīng)用。

7、本發(fā)明具有以下有益效果：

8、本發(fā)明提供一種((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，通過(guò)提供一種由酪氨酸和亮氨酸作為關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元的二肽鹽酸鹽，該二肽鹽酸鹽的合成方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)物的純度高，產(chǎn)率較高，雜質(zhì)含量少，將本發(fā)明提供的上述二肽鹽酸鹽作為多肽類制品的部分活性片段時(shí)，也能夠顯著提高多肽類制品的純度和產(chǎn)率。

技術(shù)特征：

1.一種((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2.一種如權(quán)利要求1所述的((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括將boc-o-芐基-l-酪氨酸和l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得反應(yīng)中間體，再對(duì)所述反應(yīng)中間體進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護(hù)反應(yīng)包括將所述反應(yīng)中間體與脫保護(hù)溶劑體系混合反應(yīng)；所述脫保護(hù)溶劑體系包括脫保護(hù)試劑和脫保護(hù)溶劑；

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護(hù)反應(yīng)結(jié)束后，獲得脫保護(hù)反應(yīng)后的物料，將所述脫保護(hù)反應(yīng)后的物料進(jìn)行分離，將分離獲得固體物料進(jìn)行打漿、過(guò)濾和干燥；

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，獲得所述反應(yīng)中間體之前還包括將縮合反應(yīng)后的物料進(jìn)行萃取；

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，還包括將析晶后過(guò)濾得到的濾餅采用不良溶劑打漿過(guò)濾，將打漿過(guò)濾獲得的濾餅進(jìn)行干燥，獲得所述反應(yīng)中間體；

8.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的過(guò)程包括：將所述boc-o-芐基-l-酪氨酸溶解于縮合反應(yīng)的溶劑中并降溫至0～5℃，再加入縮合劑、消旋抑制劑和促縮合劑，在10～15℃下反應(yīng)20～40min，再加入所述l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽和所述促縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)；

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽的產(chǎn)率＞75％，純度≥99％，最大單雜的含量＜0.4％；

10.一種如權(quán)利要求1所述的((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙酰基)-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽，或如權(quán)利要求2～9任一項(xiàng)所述的制備方法制得的((s)-2-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)丙?；?-l-亮氨酸芐酯鹽酸鹽在制備多肽類制品中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種((S)?2?氨基?3?(4?(芐氧基)苯基)丙酰基)?L?亮氨酸芐酯鹽酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。通過(guò)提供一種由酪氨酸和亮氨酸作為關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元的二肽鹽酸鹽，該二肽鹽酸鹽的合成方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)物的純度高，產(chǎn)率較高，雜質(zhì)含量少，將本發(fā)明提供的上述二肽鹽酸鹽作為多肽類制品的部分活性片段時(shí)，也能夠顯著提高多肽類制品的純度和產(chǎn)率。

技術(shù)研發(fā)人員：杜松輝,王霆昊,銀芷玉,呂曉虎
受保護(hù)的技術(shù)使用者：成都普康唯新生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23