本發(fā)明屬于化合物合成，尤其是涉及一種2h-吲唑類化合物選擇性n-2甲基化的方法。

背景技術(shù)：

1、吲唑是一類含有相鄰氮原子的雜環(huán)化合物，是多種復(fù)雜天然產(chǎn)物及人工合成分子的重要結(jié)構(gòu)單元，是重要的有機(jī)合成中間體，而且很多吲唑衍生物都具有很好的生物活性和藥理活性，如：抗癌、抗炎、抗菌、抗艾滋病，同時(shí)還可以作為酶抑制劑等。

2、根據(jù)雜環(huán)的取代方式，吲唑存在3種同分異構(gòu)形式如lh-吲唑、2h-吲唑和3h-吲唑，多年來，研究人員一直致力于發(fā)展吲唑衍生物合成技術(shù)。因?yàn)檫胚蚣捌溲苌镌谏飳W(xué)和化學(xué)領(lǐng)域中的重要應(yīng)用，這個(gè)領(lǐng)域仍然是化學(xué)家們持續(xù)關(guān)注的研究熱點(diǎn)。尤其引人注目的是2h-吲唑的合成。作為一種有機(jī)化合物，2h-吲唑具備廣泛的潛在應(yīng)用，并在合成化學(xué)、藥物研究以及化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域具有顯著價(jià)值。2h-吲唑化合物及其衍生物廣泛分布于各類天然活性分子、藥物分子、熒光功能材料以及抗腫瘤活性分子中，是一類非常重要的分子骨架結(jié)構(gòu)。繼續(xù)探索新的技術(shù)和方法以實(shí)現(xiàn)2h-吲唑小分子化合物的選擇性合成仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的研究任務(wù)。如6-溴-2-甲基-2h-吲唑，它在前列腺素和白細(xì)胞生成的抑制劑方面有著不可或缺的地位。

3、常見合成2h-吲唑化合物及其衍生物的合成方法如過渡金屬催化和路易斯酸催化等具有較大局限性，這些方法大多使用疊氮化合物等?；噭﹣砗铣?h-吲唑(如cn114920698?a、cn?116120236?a、cn?116589410a)，因此存在反應(yīng)條件苛刻，底物范圍小，合成步驟繁瑣，副反應(yīng)多等問題。對于選擇性甲基化的方法，文獻(xiàn)報(bào)道較少，通常是利用氫化鈉和碘甲烷或是利用甲醇鈉和碘甲烷(如cn109369506a)，進(jìn)行選擇性甲基化。通過常規(guī)的n-烷基化方法制備n-2取代的2h-吲唑不可避免地會獲得n-l和n-2取代區(qū)域異構(gòu)體混合物，選擇性難以控制。而要實(shí)現(xiàn)選擇性烷基化現(xiàn)有技術(shù)又依賴昂貴過渡金屬等催化劑或危險(xiǎn)試劑，反應(yīng)條件較為苛刻。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提出一種2h-吲唑類化合物選擇性n-2甲基化的方法。該方法綠色高效，無需使用光催化劑和過渡金屬催化劑，反應(yīng)安全性好。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3、一種2h-吲唑類化合物選擇性n-2甲基化的方法，包括如下步驟：

4、將化合物a為原料，在溶劑中加入甲基化試劑、以酸性試劑作為助劑，控溫反應(yīng)至反應(yīng)完成，得到選擇性n-2甲基化產(chǎn)物；所述化合物a為

5、其中r選自h、烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氟取代基中的任意一種。

6、優(yōu)選地，所述酸性試劑為對甲苯磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸中的任意一種。

7、優(yōu)選地，所述甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷、對甲苯磺酸甲酯、四丁基氟化銨中任意一種。

8、優(yōu)選地，所述溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、丙酮、dmf、mecn中的任意一種。

9、所述化合物a、甲基化試劑、助劑的摩爾比為1：(1.2-3.0)：(2.0-3.0)；優(yōu)選為1：2：3。

10、優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為60～100℃。

11、優(yōu)選地，所述反應(yīng)時(shí)間為3-24小時(shí)。

12、優(yōu)選地，所述制備方法包括如下步驟：

13、1)將化合物a和助劑溶于有機(jī)溶劑中并混合均勻得到混合溶液??；

14、2)將甲基化試劑溶于有機(jī)溶劑中混合均勻得到混合溶液ⅱ；

15、3)將混合溶液ⅱ滴加至混合溶液ⅰ中，于60～100℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3-24小時(shí)后淬滅反應(yīng)，依次進(jìn)行萃取、分液、有機(jī)相濃縮、純化后得到選擇性n-2甲基化產(chǎn)物。

16、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢：

17、本發(fā)明所述的制備方法，可對2h-吲唑類化合物得到高n-2選擇性的甲基化產(chǎn)品，其n-2：n-1甲基化選擇比例可以達(dá)到40:1～100:1，能夠高效地實(shí)現(xiàn)n-2選擇性甲基化，產(chǎn)品較易分離，收率較好，且材料成本較為低廉，工藝操作較為簡單。

技術(shù)特征：

1.一種2h-吲唑類化合物選擇性n-2甲基化的方法，其特征在于：包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性試劑為對甲苯磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸中的任意一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述r選自鹵素。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述r為溴。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷、對甲苯磺酸甲酯、四丁基氟化銨中任意一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、丙酮、dmf、mecn中的任意一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物a、甲基化試劑、助劑的摩爾比為1：(1.2-3.0)：(2.0-3.0)；優(yōu)選為1：2：3。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述反應(yīng)溫度為60～100℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述反應(yīng)時(shí)間為3-24小時(shí)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種2H?吲唑類化合物選擇性N?2甲基化的方法，包括如下步驟：將化合物A為原料，在溶劑中以硫酸二甲酯作為甲基化試劑、以對甲苯磺酸作為助劑，控溫反應(yīng)至反應(yīng)完成，得到選擇性N?2甲基化產(chǎn)物。本發(fā)明所述的方法N?2：N?1甲基化選擇比例可以達(dá)到40:1～100:1，工藝操作簡單，能夠高效地實(shí)現(xiàn)N?2選擇性甲基化，產(chǎn)品較易分離，收率較好。

技術(shù)研發(fā)人員：朱耿宇,伊蘭果·瑞西凱桑,邱一龍,陳文霆
受保護(hù)的技術(shù)使用者：樂威醫(yī)藥（江蘇）股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30