本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種靶向tgm2的激動劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、糖尿病(diabetes?mellitus,dm)是一種以長期高血糖為特征的慢性代謝性疾病，影響著數(shù)千萬患者，對全球醫(yī)療系統(tǒng)造成了巨大壓力。由于血糖控制不佳導(dǎo)致的活性氧(ros)和晚期糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycosylationend?products,ages)積累、免疫異常等，造成糖尿病患者的骨脆性升高、骨缺損再生受阻。骨髓間充質(zhì)干細胞(bone?marrowmesenchymal?stemcells,bmmscs)在適當(dāng)?shù)臈l件下可以分化為成骨細胞，在調(diào)節(jié)骨代謝穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。同時，既往研究表明，糖尿病患者骨缺損再生延遲與bmmscs成骨分化潛能異常有關(guān)。

2、糖尿病骨再生障礙是由多種病理機制共同作用的結(jié)果。然而，目前的糖尿病骨再生治療策略，包括各種干細胞、藥物和生物材料，在臨床轉(zhuǎn)化過程中仍然存在困難。因此，迫切需要開發(fā)一種全新、有效的促進糖尿病骨缺損再生的方法。目前，已知2型谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶(tgm2,也稱為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2或組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶)在細胞成骨分化過程中扮演重要角色，而其在糖尿病條件下是否參與調(diào)節(jié)細胞成骨分化潛能仍未可知。且tgm2相關(guān)的研究主要集中在其相關(guān)的抑制劑，并未有對靶向tgm2的激活劑的深入研究，未能為糖尿病骨缺損再生提供新的治療策略。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種靶向tgm2的激動劑及其應(yīng)用。

2、第一方面，本發(fā)明提供了一種靶向tgm2的激動劑，所述靶向tgm2的激動劑包括gdp-d-mannose(又稱gdp-man)或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

3、進一步地，所述靶向tgm2的激動劑為gdp-d-mannose。

4、進一步地，所述靶向tgm2的激動劑能夠靶向tgm2并提高其蛋白表達水平及其酶活性。

5、第二方面，本發(fā)明提供了一種第一方面任一項所述的靶向tgm2的激動劑在制備調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能和糖尿病患者骨缺損再生的藥物中的應(yīng)用。

6、第三方面，本發(fā)明提供了一種調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能的藥物，所述調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能的藥物包括：1)第一方面任一項所述的靶向tgm2的激動劑；2)藥用的載體或賦形劑。

7、第四方面，本發(fā)明提供了一種治療糖尿病患者骨缺損再生的藥物，所述治療糖尿病患者骨缺損再生的藥物包括：1)第一方面任一項所述的靶向tgm2的激動劑；2)藥用的載體或賦形劑。

8、第五方面，本發(fā)明提供了一種調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能和糖尿病患者骨缺損再生的藥物遞送系統(tǒng)，所述一種調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能和糖尿病患者骨缺損再生的藥物遞送系統(tǒng)包括：1)第一方面任一項所述的靶向tgm2的激動劑；2)藥用的載體或賦形劑。

9、本發(fā)明實施例提供的上述技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比至少具有如下優(yōu)點：

10、本發(fā)明實施例提供了一種靶向tgm2的激動劑及其應(yīng)用，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了一種與糖尿病患者成骨分化調(diào)控密切相關(guān)和糖尿病患者骨缺損再生的分子tgm2，實驗結(jié)果顯示，tgm2蛋白在糖尿病條件下進行成骨分化的干細胞中表達顯著降低。通過功能學(xué)研究，tgm2下調(diào)損傷bmmsc成骨分化潛能，而在糖尿病條件下過表達tgm2水平后，可以逆轉(zhuǎn)bmmsc成骨分化潛能損傷。并進一步通過靶向tgm2的小分子化合物高通量虛擬篩選，得到一系列能夠靶向tgm2并提高其蛋白表達水平及其酶活性的小分子化合物，能夠為促進糖尿病骨缺損再生提供新的思路。

技術(shù)特征：

1.一種靶向tgm2的激動劑，其特征在于，所述靶向tgm2的激動劑包括gdp-d-mannose或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向tgm2的激動劑，其特征在于，所述靶向tgm2的激動劑為gdp-d-mannose。

3.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項所述的靶向tgm2的激動劑，其特征在于，所述靶向tgm2的激動劑能夠靶向tgm2并提高其蛋白表達水平及其酶活性。

4.一種權(quán)利要求1～3任一項所述的靶向tgm2的激動劑在制備調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能和糖尿病患者骨缺損再生的藥物中的應(yīng)用。

5.一種調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能的藥物，其特征在于，所述調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能的藥物包括：1)權(quán)利要求1～3任一項所述的靶向tgm2的激動劑；2)藥用的載體或賦形劑。

6.一種治療糖尿病患者骨缺損再生的藥物，其特征在于，所述治療糖尿病患者骨缺損再生的藥物包括：1)權(quán)利要求1～3任一項所述的靶向tgm2的激動劑；2)藥用的載體或賦形劑。

7.一種調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能和糖尿病患者骨缺損再生的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述調(diào)控糖尿病患者bmmscs成骨分化潛能和糖尿病患者骨缺損再生的藥物遞送系統(tǒng)包括：1)權(quán)利要求1～3任一項所述的靶向tgm2的激動劑；2)藥用的載體或賦形劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種靶向TGM2的激動劑及其應(yīng)用，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，所述靶向TGM2的激動劑包括GDP?D?Mannose或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明通過發(fā)現(xiàn)一種與糖尿病骨缺損再生異常密切相關(guān)、可調(diào)控BMMSC成骨分化潛能的關(guān)鍵分子?TGM2，并進一步通過靶向TGM2的小分子化合物高通量虛擬篩選，得到一系列能夠靶向TGM2并提高其蛋白表達水平及其酶活性的小分子化合物，能夠為促進糖尿病骨缺損再生提供新的思路。

技術(shù)研發(fā)人員：李璇,陳發(fā)明,甘典,賀小濤,田蓓敏
受保護的技術(shù)使用者：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6