本發(fā)明涉及一種貝派地酸的制備方法，屬于有機(jī)合成。

背景技術(shù)：

1、貝派地酸(8-羥基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸)是一種新型的降血脂藥物，具有新的作用機(jī)制，通過抑制atp檸檬酸裂解酶來靶向干預(yù)膽固醇合成，幫助減少患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。貝派地酸于2020年2月獲得美國食品和藥物管理局(fda)批準(zhǔn)，用于患有雜合子家族性高膽固醇血癥或患有ascvd的成人。

2、貝派地酸的合成方法相對較多，代表性路線包括：[cn109721486a；cn113233975a；cn111170855a]采用8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸為原料，通過還原反應(yīng)，得到產(chǎn)物貝派地酸，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

3、

4、專利[cn113735701a]采用3-羰基戊二酸二甲酯或3-羰基戊二腈與6-鹵代-2,2-二甲基正己腈反應(yīng)，經(jīng)過多步反應(yīng)后，生成8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

5、

6、專利[cn116120163a]采用5-溴-1-戊烯，1,6-二溴己烷和2-甲基丙酸乙酯為原料，經(jīng)過多步反應(yīng)制備貝派地酸，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

7、

8、專利[cn114907204a]采用1,5-戊內(nèi)酯作為起始物料，在乙醇鈉作用下生成1,7-二旋氧雜[5.5]十一烷，經(jīng)過溴化反應(yīng)制得1,9-二溴-5-羰基壬烷，1,9-二溴-5-羰基壬烷經(jīng)羰基保護(hù)后，利用格式反應(yīng)與3,3-二甲基氧雜環(huán)丁-2-酮反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)，還原后制得目標(biāo)化合物貝派地酸，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

9、

10、針對上述技術(shù)路線的缺陷，有必要對貝派地酸的合成路線進(jìn)行深入研究，提供更優(yōu)、原料易得，簡單、安全穩(wěn)定且經(jīng)濟(jì)的工藝路線，以滿足日益增長的市場需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供了一種貝派地酸的制備方法。以丙酮和4-氯丁醇為原料在鈀催化劑、溴化鎳、tmeda和堿作用下，生成1,9-二氯-5-羰基壬烷；1,9-二氯-5-羰基壬烷經(jīng)過羰基保護(hù)后，利用鋰試劑與2-甲基丙腈反應(yīng)，隨后腈基水解和脫保護(hù)，生成8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸還原后生成目標(biāo)產(chǎn)物貝派地酸。本發(fā)明路線整體合理，共五步進(jìn)行，為貝派地酸的制備提供了一種簡潔有效的全新路線。

2、本發(fā)明所述一種貝派地酸的制備方法，反應(yīng)方程式表示如下：

3、

4、包括如下步驟：

5、a、將丙酮、4-氯丁醇在鈀碳催化劑(5％pd)、溴化鎳、tmeda和叔丁醇鉀在有機(jī)溶劑中混合，升溫條件下反應(yīng)，生成1,9-二氯-5-羰基壬烷；

6、b、將1,9-二氯-5-羰基壬烷、乙二醇、對甲苯磺酸和吡啶在甲苯中混合，升溫條件下反應(yīng)，得到乙二醇保護(hù)-1,9-二氯-5-羰基壬烷；

7、c、將2-甲基丙腈和四氫呋喃混合，低溫下加入正丁基鋰，隨后加入乙二醇保護(hù)-1,9-二氯-5-羰基壬烷反應(yīng)，酸解處理后得到8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈；

8、d、將8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈和三甲基氯硅烷在醇中混合，升溫條件下反應(yīng)，生成8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酯；

9、e、將8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酯在硼氫化鈉存在下還原，接著水解，生成貝派地酸。

10、進(jìn)一步地，在上述步驟a中，所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯或氯苯。

11、進(jìn)一步地，在上述步驟a中，所述丙酮、4-氯丁醇、鈀碳催化劑、溴化鎳、tmeda與堿摩爾比為1：2.4-2.8：0.002-0.005：0.02-0.05：0.02-0.05：1-1.2。

12、進(jìn)一步地，在上述步驟b中，所述1,9-二氯-5-羰基壬烷、乙二醇、對甲苯磺酸與吡啶摩爾比為1：1.05-1.1：0.02-0.04：0.01-0.02。

13、進(jìn)一步地，在上述步驟c中，所述乙二醇保護(hù)-1,9-二氯-5-羰基壬烷、2-甲基丙腈和正丁基鋰摩爾比為1：2-2.1：2.1-2.3。

14、進(jìn)一步地，在上述步驟d中，所述醇選自甲醇或乙醇。

15、進(jìn)一步地，在上述步驟d中，所述8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈與三甲基氯硅烷摩爾比為1：4-4.2。

16、進(jìn)一步地，在上述步驟e中，所述8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酯與硼氫化鈉摩爾比為1：1-2。

17、進(jìn)一步地，在上述步驟e中，所述還原反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行。

18、與文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

19、1、采用丙酮和4-氯丁醇在鈀催化劑和鎳催化劑共同作用下生成1,9-二氯-5-羰基壬烷，反應(yīng)收率高，操作簡單，路線新穎。

20、2、采用三甲基氯硅烷和醇將腈基直接變成酯，路線新穎可行，避免使用大量酸或堿高溫水解腈基。

21、3、本工藝原料市場易得，工藝簡單、安全穩(wěn)定，適合工業(yè)化規(guī)模放大。

技術(shù)特征：

1.一種貝派地酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯或氯苯。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述丙酮、4-氯丁醇、鈀碳催化劑、溴化鎳、tmeda與堿摩爾比為1：2.4-2.8：0.002-0.005：0.02-0.05：0.02-0.05：1-1.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟b中，所述1,9-二氯-5-羰基壬烷、乙二醇、對甲苯磺酸與吡啶摩爾比為1：1.05-1.1：0.02-0.04：0.01-0.02。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟c中，所述乙二醇保護(hù)-1,9-二氯-5-羰基壬烷、2-甲基丙腈與正丁基鋰摩爾比為1：2-2.1：2.1-2.3。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟d中，所述醇選自甲醇或乙醇。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟e中，所述8-羰基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酯與硼氫化鈉摩爾比為1：1-2。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝派地酸的制備方法，其特征在于：步驟e中，還原反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種貝派地酸的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。以丙酮和4?氯丁醇為原料在鈀催化劑、溴化鎳、TMEDA和堿作用下，生成1,9?二氯?5?羰基壬烷；1,9?二氯?5?羰基壬烷經(jīng)過羰基保護(hù)后，利用鋰試劑與2?甲基丙腈反應(yīng)，隨后腈基水解和脫保護(hù)，生成8?羰基?2,2,14,14?四甲基十五烷二酸；8?羰基?2,2,14,14?四甲基十五烷二酸還原后生成目標(biāo)產(chǎn)物貝派地酸。本發(fā)明路線整體合理，共五步進(jìn)行，經(jīng)過關(guān)鍵性的丙酮和4?氯丁醇在鈀催化劑和鎳催化劑共同作用下生成1,9?二氯?5?羰基壬烷，反應(yīng)收率高，為貝派地酸的制備提供了一種簡潔有效的全新路線。

技術(shù)研發(fā)人員：李迎昕,齊曉明,楊華,王忠能,秦文靈
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山西庫邦生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23