本發(fā)明涉及化學(xué)合成，具體公開了一種五元環(huán)烯基硼酸酯類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、消旋或不對稱的烯基硼酸酯片段是有機化學(xué)中十分重要且有用的結(jié)構(gòu)單元。其結(jié)構(gòu)存在于許多臨床藥物分子、生物活性分子和天然產(chǎn)物中，其不僅可以提高代謝穩(wěn)定性，還表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性。另外烯基硼酸酯片段的藥物分子設(shè)計已有多年，并廣泛應(yīng)用于抗癌、抗菌、抗病毒、殺蟲、除草等多種惠及民生的商業(yè)品中，因此，向化合物中引入烯基硼酸酯片段是當(dāng)下合成化學(xué)的焦點之一。

2、不僅如此，烯基硼酸酯也能進行多種轉(zhuǎn)化，得到一系列有用的官能團化高附加值分子，這在藥物分子庫修飾中具有重要地位。例如轉(zhuǎn)化小分子被用于wo2004017911?a2，最終合成蛋白酶抑制劑，或者在wo2024078370a1中作為小分子抑制劑的制備底物，如：

3、

4、盡管如此，目前不通過任何導(dǎo)向基團誘導(dǎo)而直接一步合成復(fù)雜五元環(huán)的烯基硼酸酯化合物卻幾乎沒有報道，該類分子骨架的合成技術(shù)相對落后。我們需要通過對底物和實驗進行重新設(shè)計和開發(fā)新型的催化體系，實現(xiàn)從簡單到復(fù)雜五元環(huán)烯基硼酸酯化合物的編輯，并對今后該類骨架藥物的合成提供參考價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)情況，本發(fā)明第一方面提出一種五元環(huán)烯基硼酸酯化合物，如式(ⅰ)所示：

2、

3、所述r1選自氫、c1～c3烷基、c3～c5烯基；

4、所述r2、r3各自獨立的選自氫、c1～c3烷基；

5、所述*標(biāo)記的碳手性中心，各自獨立的為r構(gòu)型，s構(gòu)型，或非手性碳原子。

6、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述r1和r3與其相連的原子一起形成環(huán)ar，如式(ⅱ)：

7、

8、所述環(huán)ar選自單環(huán)雜環(huán)基、稠環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)芳基、稠環(huán)芳基、碳環(huán)基；

9、所述*標(biāo)記的碳手性中心，各自獨立的為r構(gòu)型，s構(gòu)型，或非手性碳原子。

10、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述環(huán)ar選自c3～c6碳環(huán)基，所述c3～c6碳環(huán)基上任意h被烷氧基取代，和/或，所述環(huán)ar稠合有第一環(huán)，所述第一環(huán)稠合有第二環(huán)，所述第一環(huán)和第二環(huán)各自獨立的選自c3～c6碳環(huán)基，所述第一環(huán)和第二環(huán)上氫任選的被烷基、烷氧基取代。

11、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述第一環(huán)上的h被烷氧基取代，所述烷氧基連接的碳為r構(gòu)型。

12、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述第二環(huán)上的h被烷氧基取代，所述烷氧基連接的碳為s構(gòu)型。

13、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述第一環(huán)或第二環(huán)上任意h被烷基取代，所述烷基連接的碳為s構(gòu)型。

14、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述r2選自乙基，所述r2上h任意的被ra取代，所述ra選自氨基。

15、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述r1選自甲基、丙烯基，所述r1上h任意的被rb取代，所述rb選自烷氧基。

16、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述ra上任意的h被對甲苯磺?；⑼榛〈?。

17、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述rb選自甲氧基。

18、本發(fā)明第二方面提出一種第一方面所述五元環(huán)烯基硼酸酯化合物具體形式：

19、

20、本發(fā)明第三方面提出一種式(ⅲ)所示化合物，如：

21、

22、所述r1選自氫、c1～c3烷基、c3～c5烯基；

23、所述r2、r3各自獨立的選自氫、c1～c3烷基；

24、所述*標(biāo)記的碳手性中心，各自獨立的為r構(gòu)型，s構(gòu)型，或非手性碳原子。

25、在一些本發(fā)明第三方面的具體實施例中，所述r1和r3與其相連的原子一起形成環(huán)ar，如式(ⅳ)，

26、

27、所述環(huán)ar選自c3～c6碳環(huán)基，所述c3～c6碳環(huán)基上任意h被烷氧基取代，和/或，所述環(huán)ar稠合有第一環(huán)，所述第一環(huán)稠合有第二環(huán)，所述第一環(huán)和第二環(huán)各自獨立的選自c3～c6碳環(huán)基，所述第一環(huán)和第二環(huán)上氫任選的被烷基、烷氧基取代。

28、本發(fā)明第四方面提出一種第一方面所述式(ⅰ)五元環(huán)烯基硼酸酯合成方法，包括：

29、式(ⅲ)化合物與1，1-偕二硼鋰混合于有機溶劑，隨后加入路易斯酸，加熱，得到式(ⅰ)所示五元環(huán)烯基硼酸酯：

30、其中r1、r2、r3如第一方面所定義。

31、本發(fā)明第五方面提出一種第一方面所述式(ⅴ)五元環(huán)烯基硼酸酯合成方法，包括：

32、式(ⅳ)化合物與1，1-偕二硼鋰混合于有機溶劑，隨后加入路易斯酸，加熱，得到式(ⅴ)所示五元環(huán)烯基硼酸酯：

33、其中r1、r2、r3如第一方面所定義；

34、本發(fā)明第六方面提出一種第一方面所述五元環(huán)烯基硼酸酯在合成環(huán)戊醛衍生物中的應(yīng)用，如：

35、

36、所述r1、r2、r3如第一方面所定義；

37、所述*標(biāo)記的碳手性中心，各自獨立的為r構(gòu)型，s構(gòu)型，或非手性碳原子。

38、術(shù)語“bipn”基團結(jié)構(gòu)如：

39、術(shù)語“碳環(huán)(基)”指飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴基，碳環(huán)可以包含3至20個碳原子，優(yōu)選包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子，更優(yōu)選包含3至6個碳原子。其中部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴基是飽和的環(huán)烷基或者在其環(huán)上可以任選地包含一個、兩個或更多個雙鍵和/或三鍵，由此形成所謂的環(huán)烯基或環(huán)炔基。優(yōu)選地，碳環(huán)基為環(huán)烷基，即飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴基，更優(yōu)選飽和的單環(huán)烴基。例如，單環(huán)碳環(huán)的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛四烯基等。

40、術(shù)語“雜環(huán)基”是指非芳族完全飽和或部分不飽和環(huán)狀基團(例如3至7元單環(huán))，所述基團在含至少一個碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)基為5元或6元雜環(huán)基。含有雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選為氧化的并且氮雜原子可任選為季銨化的。非限制性示例性雜環(huán)基團包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛基、嗎啉-4-基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉-4-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環(huán)氧乙基、硫雜丙環(huán)基(thiiranyl)、2-咪唑啉基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、琥珀酰亞胺基、2h-吡咯基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧代哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、四氫-2h-吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、3,4-二氫-2h-吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、2,5-二氧雜咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、四氫噻吩基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,4-氧雜硫雜環(huán)己烷基、1,4-二硫雜環(huán)己烷基、1,3,5-三氧雜環(huán)己烷基(trioxanyl)、四氫-1,1-二氧雜噻吩基、n-甲?；哙夯?。

41、“室溫”是指室內(nèi)環(huán)境溫度，可以為12℃～37℃，也可以為20℃～30℃，或者25℃～30℃，或者約為25℃。

42、本發(fā)明優(yōu)點：

43、1、本發(fā)明公開了一種五元環(huán)烯基硼酸酯類化合物及其制備方法，該五元環(huán)烯基硼酸酯類化合物包括消旋五元環(huán)烯基硼酸酯、手性的五元環(huán)烯基硼酸酯以及它們的衍生結(jié)構(gòu)，該五元環(huán)烯基硼酸酯可轉(zhuǎn)化為1-甲基環(huán)戊醛等中間體，本發(fā)明方法具體為三級消旋或手性的環(huán)己烷環(huán)氧化合物與1，1-偕二硼鋰經(jīng)過環(huán)氧開環(huán)，隨后在路易斯酸(鋅鹽)的作用下，加熱編輯成五元環(huán)烯基硼酸酯。該合成方法操作安全簡便，反應(yīng)所用試劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，底物適用性廣。