本發(fā)明涉及生物，具體涉及kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、胸主動(dòng)脈瘤(taa)以橫膈膜以上的主動(dòng)脈擴(kuò)張為特征，由于其隨著時(shí)間的推移逐漸增大，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層等災(zāi)難性事件，因此構(gòu)成了重大的臨床挑戰(zhàn)。主動(dòng)脈夾層需要緊急醫(yī)療干預(yù)，通常需要手術(shù)修復(fù)，并且與急性期和長(zhǎng)期死亡率風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。高血壓是taa發(fā)展的最主要的群體歸因風(fēng)險(xiǎn)因素。它在taa患者中普遍存在，可預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈綜合征的發(fā)生，并對(duì)總生存率產(chǎn)生不利影響。

2、大約20％的胸主動(dòng)脈瘤和夾層(taad)病例表現(xiàn)出家族聚集性，其中76.9％的病例觀察到常染色體顯性遺傳。目前對(duì)taad的病理生理學(xué)理解涉及破壞血管平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)-β信號(hào)通路中關(guān)鍵功能的遺傳變異?，F(xiàn)已確定了幾種已定義的遺傳綜合征——如馬凡綜合征、loeys-dietz綜合征、ehlers-danlos綜合征第iv型和tgfβ相關(guān)血管病變——以及有家族史的taad(ftaad)，其中致病基因在指導(dǎo)個(gè)體化醫(yī)療保健方面發(fā)揮了重要作用。然而，這些已知的致病基因僅占ftaad病例的大約20％。

3、最近，關(guān)于taad的全基因組關(guān)聯(lián)研究(gwas)表明taad的遺傳結(jié)構(gòu)類似于其他復(fù)雜特征，其中高血壓起次要的致病作用。因此，確定taad家族中的致病變異，特別是與遺傳性高血壓相關(guān)的基因突變，對(duì)于闡明taad和高血壓之間潛在的孟德爾遺傳聯(lián)系至關(guān)重要。

4、kcnj5編碼g激活的內(nèi)向整流鉀通道亞基4(girk4)，對(duì)于腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮至關(guān)重要。kcnj5中的致病變異，特別是在細(xì)胞外孔形成環(huán)結(jié)構(gòu)域，在原發(fā)性醛固酮增多癥(pa)患者隊(duì)列中很普遍，通常表現(xiàn)為腎上腺醛固酮產(chǎn)生腺瘤和以家族性高醛固酮癥第iii型為特征的遺傳性高血壓。這些變異損害了通道的k+選擇性，導(dǎo)致ca2+內(nèi)流增加和隨后醛固酮合成酶(cyp11b)轉(zhuǎn)錄的上調(diào)。

5、為此，本發(fā)明試圖使用全外顯子組測(cè)序(wes)和基因型-表型共分離方法，闡明一個(gè)患有無癥狀性高血壓的常染色體顯性taad家族的遺傳景觀，以及通過功能實(shí)驗(yàn)確定一種新的致病基因，負(fù)責(zé)ftaad。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)的應(yīng)用，具體目的為提供一種kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)在制備/篩選治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物和/或作為分子標(biāo)志物在制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層檢測(cè)試劑中的應(yīng)用，可用于篩查高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤夾層的高危個(gè)體，以利于開展早期藥物干預(yù)和生活習(xí)慣的改進(jìn)；以及指導(dǎo)臨床選擇高血壓藥物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療高血壓預(yù)防夾層發(fā)生。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、一種kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)在制備/篩選治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物和/或作為分子標(biāo)志物在制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層檢測(cè)試劑中的應(yīng)用。

4、進(jìn)一步，所述p.r242q突變位點(diǎn)位于kcnj5基因非編碼序列第725位堿基處，發(fā)生g>a突變。

5、檢測(cè)上述kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)的試劑在制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層檢測(cè)試劑中的應(yīng)用。

6、進(jìn)一步，所述檢測(cè)試劑包括檢測(cè)上述kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)。

7、進(jìn)一步，所述檢測(cè)試劑包括至少包含一對(duì)特異擴(kuò)增kcnj5基因編碼的氨基酸突變位點(diǎn)p.r242q的引物和/或捕獲kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)的捕獲探針。

8、檢測(cè)高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層的試劑在制備治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物中的應(yīng)用。

9、所述的kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)表達(dá)的抑制劑在制備治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物中的應(yīng)用。

10、高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層的防治藥物，所述防治藥物包括抑制所述kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)表達(dá)的藥物。

11、進(jìn)一步，所述防治藥物包括緩解/抑制孤立性收縮期高血壓發(fā)生的藥物。

12、進(jìn)一步，所述防治藥物包括抑制腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素的藥物。

13、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方案具備以下有益效果：

14、1、本發(fā)明通過利用kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)作為分子標(biāo)志物用于制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層診斷產(chǎn)品，可用于篩查高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤夾層的高危個(gè)體，便于對(duì)患者開展早期藥物干預(yù)和指導(dǎo)患者生活習(xí)慣的改進(jìn)，降低高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤夾層的發(fā)病率。

15、2、本發(fā)明確定的kcnj5?p.r242q致病機(jī)制與kcnj5蛋白the?inner?helix?ofirk_c區(qū)域精氨酸與gpcr的結(jié)合有關(guān)，通過利用kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)作為靶點(diǎn)可制備/篩選出治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層的藥物，指導(dǎo)臨床選擇對(duì)應(yīng)的高血壓藥物或設(shè)計(jì)新型高血壓藥物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療高血壓預(yù)防夾層發(fā)生。

技術(shù)特征：

1.一種kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)在制備/篩選治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物和/或作為分子標(biāo)志物在制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層檢測(cè)試劑中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述p.r242q突變位點(diǎn)位于kcnj5基因非編碼序列第725位堿基處，發(fā)生g>a突變。

3.檢測(cè)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)的試劑在制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層檢測(cè)試劑中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述檢測(cè)試劑包括檢測(cè)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述檢測(cè)試劑包括至少包含一對(duì)特異擴(kuò)增kcnj5基因編碼的氨基酸突變位點(diǎn)p.r242q的引物和/或捕獲kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)的捕獲探針。

6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5中所述的檢測(cè)試劑在制備治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物中的應(yīng)用。

7.權(quán)利要求1中所述的kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)表達(dá)的抑制劑在制備治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物中的應(yīng)用。

8.高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層的防治藥物，其特征在于，所述防治藥物包括抑制權(quán)利要求1所述kcnj5基因p.r242q突變位點(diǎn)表達(dá)的藥物。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層的防治藥物，其特征在于，所述防治藥物包括緩解/抑制孤立性收縮期高血壓發(fā)生的藥物。

10.據(jù)權(quán)利要求8所述的高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層的防治藥物，其特征在于，所述防治藥物包括抑制腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素的藥物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了KCNJ5基因p.R242Q突變位點(diǎn)的應(yīng)用，涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，其技術(shù)要點(diǎn)為：本發(fā)明提供了KCNJ5基因p.R242Q突變位點(diǎn)作為分子標(biāo)志物用于制備高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層診斷產(chǎn)品的應(yīng)用，該應(yīng)用可用于篩查高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤夾層的高危個(gè)體，便于對(duì)患者開展早期藥物干預(yù)和指導(dǎo)患者生活習(xí)慣的改進(jìn)。本發(fā)明還提供了KCNJ5基因p.R242Q突變位點(diǎn)用于制備/篩選出治療高血壓合并胸主動(dòng)脈瘤和夾層藥物的應(yīng)用，可指導(dǎo)臨床選擇對(duì)應(yīng)的高血壓藥物或設(shè)計(jì)新型高血壓藥物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療高血壓預(yù)防夾層發(fā)生。

技術(shù)研發(fā)人員：段艷宇,劉子由,吳成龍,賴政洪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2