本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及嵌合sft2d2-tbx19在診治前列腺癌的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。傳統(tǒng)的診斷方法是血液前列腺癌特異性抗原(psa)水平檢測，影像學(xué)檢查，及前列腺組織活檢。血psa作為前列腺癌診斷和治療后療效的重要檢測方法，也存在其局限性。由于前列腺癌的激素敏感，去勢(shì)抵抗，到神經(jīng)內(nèi)分泌型的進(jìn)展特性，血psa水平并不能代表所診斷的前列腺癌的發(fā)展時(shí)期。影像學(xué)檢查，及前列腺組織活檢也無法呈現(xiàn)前列腺癌的進(jìn)展時(shí)期。因此，尋找新的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)具有重要意義。

2、近年來，基因融合及其產(chǎn)生的嵌合產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注，為前列腺癌的診療提供了新的思路。特異性基因融合及其產(chǎn)生的融合產(chǎn)物，包括嵌合rna和嵌合蛋白，長期以來一直被認(rèn)為是理想的腫瘤診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。嵌合rna可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌過程、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化、化療和免疫治療耐藥性。然而，嵌合rna在前列腺癌癥中的研究仍處于早期階段。因此，嵌合rna作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物和藥物治療的靶標(biāo)具有非常重要的意義和臨床價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明的目的在于提供一種嵌合sft2d2-tbx19在診治前列腺癌的應(yīng)用。所述嵌合sft2d2-tbx19及其編碼的tbx19-202蛋白，可以促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(nepc)細(xì)胞系中特異性高表達(dá)。因此嵌合sft2d2-tbx19可以作為診治前列腺癌的標(biāo)志物。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

3、一種嵌合sft2d2-tbx19作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物，所嵌合sft2d2-tbx19含有如seq?id?no.1所示的核苷酸序列；或含有如seq?id?no.1所示的序列且序列中有一個(gè)或幾個(gè)核苷酸的替換、缺失或增加，但具有相同功能的核苷酸序列。

4、進(jìn)一步地，還包括用于擴(kuò)增特異性識(shí)別的核苷酸序列的引物對(duì)或探針，所述引物對(duì)或探針包括根據(jù)上游基因核苷酸序列生成的核苷酸序列和根據(jù)下游基因核苷酸序列生成的核苷酸序列；所述上游引物的核苷酸序列如seq?id?no.2所示；所述下游引物的核苷酸序列如seq?idno.3所示。

5、本發(fā)明還提供了一種前列腺癌檢測試劑盒，所述試劑盒包含檢測如權(quán)利要求1或2所述標(biāo)志物，或如權(quán)利要求1或2所述標(biāo)志物表達(dá)的蛋白的含量的試劑。

6、本發(fā)明還提供了嵌合sft2d2-tbx19作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物在治療前列腺癌中的應(yīng)用，包括tbx19-202蛋白，所述tbx19-202含有如seq?id?no.4所示的氨基酸序列；或含有如seq?id?no.4所示的氨基酸序列經(jīng)取代、缺失或添加一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，且具有相同功能的序列。

7、本發(fā)明還提供了一種前列腺癌診斷試劑，所述診斷試劑包括特異性識(shí)別嵌合sft2d2-tbx19表達(dá)的蛋白和/或tbx19-202蛋白的抗體或抗體片段。

8、本發(fā)明還提供了一種用于診斷、檢測、監(jiān)測或預(yù)測前列腺癌的進(jìn)展的組合物，包含嵌合sft2d2-tbx19、tbx19-202蛋白、tbx19-202蛋白的核酸親和配體和/或肽親和配體；

9、優(yōu)選地，所述前列腺癌的進(jìn)展至少包括癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲；

10、優(yōu)選地，所述親和配體至少包括對(duì)tbx19-202蛋白特異性的適體、對(duì)tbx19-202蛋白特異性的抗體和/或?qū)bx19-202蛋白特異性的抗體變體。

11、本發(fā)明還提供了能夠抑制嵌合sft2d2-tbx19和/或tbx19-202蛋白表達(dá)和/或活性降低的物質(zhì)在前列腺癌細(xì)胞中的應(yīng)用，所述應(yīng)用為如下(a')-(c')中的至少一種：：

12、(a')抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，或者制備用于抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的產(chǎn)品；

13、(b')抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移，或者制備用于抑制前列腺癌細(xì)胞遷移的產(chǎn)品；

14、(c')抑制前列腺癌細(xì)胞的侵襲，或者制備用于抑制前列腺癌細(xì)胞侵襲的產(chǎn)品。

15、本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防前列腺癌的藥物組合物，包含嵌合rna

16、sft2d2-tbx19和/或tbx19-202蛋白表達(dá)和/或活性降低的物質(zhì)。

17、進(jìn)一步地，所述物質(zhì)包括tbx19-202特異的抗體、針對(duì)嵌合sft2d2-tbx19的rna干擾分子或反義寡核苷酸、小分子抑制劑、sirna。

18、進(jìn)一步地，所述藥物組合物還包含至少一種或多種藥學(xué)上或食品學(xué)上可接受的輔料。

19、優(yōu)選的，所述輔料包括賦形劑、填料、增容劑、粘合劑、保濕劑、崩解劑、緩溶劑、吸附劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、潤滑劑、潤濕劑、懸浮劑、矯味劑和香料中的至少一種。

20、優(yōu)選的，所述藥物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。

21、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述藥物為片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、口服溶液劑、注射用小水針、注射用凍干粉針、大輸液或小輸液。

22、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)嵌合sft2d2-tbx19的轉(zhuǎn)錄水平在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(nepc)細(xì)胞系nci-h600中最高，表明sft2d2-tbx19和前列腺癌惡性進(jìn)展密切相關(guān)；并且嵌合sft2d2-tbx19的敲低抑制了前列腺癌細(xì)胞的增殖、克隆形成、遷移和侵襲，提示了嵌合sft2d2-tbx19可用于前列腺癌的輔助診斷和預(yù)后評(píng)估。

23、進(jìn)一步地，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)嵌合sft2d2-tbx19可以編碼一種蛋白tbx19-202，bx19-202蛋白與親本tbx19在促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展方面具有相似的致癌作用，在前列腺癌細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)顯著促進(jìn)前列腺癌的增殖、克隆形成、遷移和侵襲；此外，嵌合sft2d2-tbx19也可以作為一種lncrna，通過tnk2/ack1增強(qiáng)atp合成酶f1亞單位atp5f1a的磷酸化，從而穩(wěn)定與atp5f1b的相互作用，這種穩(wěn)定的相互作用保護(hù)了線粒體結(jié)構(gòu)并促進(jìn)了atp的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。因此，嵌合sft2d2-tbx19可作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物和藥物治療的靶點(diǎn)，針對(duì)嵌合sft2d2-tbx19及其編碼蛋白tbx19-202的多種作用機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，能夠有效抑制前列腺癌的生長和進(jìn)展，且其對(duì)正常組織無明顯殺傷，在保證良好抗腫瘤特性的同時(shí)又彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療藥物副反應(yīng)多的缺點(diǎn)，有著較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

技術(shù)特征：

1.嵌合sft2d2-tbx19作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物，其特征在于，所嵌合sft2d2-tbx19含有如seq?id?no.1所示的核苷酸序列；或含有如seq?id?no.1所示的序列且序列中有一個(gè)或幾個(gè)核苷酸的替換、缺失或增加，但具有相同功能的核苷酸序列。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌合sft2d2-tbx19作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物，其特征在于，還包括用于擴(kuò)增特異性識(shí)別的核苷酸序列的引物對(duì)或探針，所述引物對(duì)或探針包括根據(jù)上游基因核苷酸序列生成的核苷酸序列和根據(jù)下游基因核苷酸序列生成的核苷酸序列；所述上游引物的核苷酸序列如seq?id?no.2所示；所述下游引物的核苷酸序列如seq?id?no.3所示。

3.一種前列腺癌檢測試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包含檢測如權(quán)利要求1或2所述標(biāo)志物，或如權(quán)利要求1或2所述標(biāo)志物表達(dá)的蛋白的含量的試劑。

4.嵌合sft2d2-tbx19作為前列腺癌診斷的標(biāo)志物在治療前列腺癌中的應(yīng)用，其特征在于，包括tbx19-202蛋白，所述tbx19-202含有如seq?id?no.4所示的氨基酸序列；或含有如seq?id?no.4所示的氨基酸序列經(jīng)取代、缺失或添加一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，且具有相同功能的序列。

5.一種前列腺癌診斷試劑，其特征在于，所述診斷試劑包括特異性識(shí)別嵌合sft2d2-tbx19表達(dá)的蛋白和/或tbx19-202蛋白的抗體或抗體片段。

6.一種用于診斷、檢測、監(jiān)測或預(yù)測前列腺癌的進(jìn)展的組合物，其特征在于，包含嵌合sft2d2-tbx19、tbx19-202蛋白、tbx19-202蛋白的核酸親和配體和/或肽親和配體；

7.抑制嵌合sft2d2-tbx19和/或tbx19-202蛋白表達(dá)和/或活性降低的物質(zhì)在前列腺癌細(xì)胞中的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為如下(a')-(c')中的至少一種：

8.一種用于治療或預(yù)防前列腺癌的藥物組合物，其特征在于，包含嵌合sft2d2-tbx19和/或tbx19-202蛋白表達(dá)和/或活性降低的物質(zhì)。

9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述物質(zhì)包括tbx19-202特異的抗體、針對(duì)嵌合sft2d2-tbx19的rna干擾分子或反義寡核苷酸、小分子抑制劑、sirna。

10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含至少一種或多種藥學(xué)上或食品學(xué)上可接受的輔料。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種嵌合SFT2D2?TBX19在診治前列腺癌的應(yīng)用，具體為嵌合SFT2D2?TBX19作為標(biāo)志物在診治前列腺癌的應(yīng)用；本發(fā)明所述嵌合SFT2D2?TBX19的核苷酸序列如SEQ?ID?NO.1所示，嵌合SFT2D2?TBX19的過表達(dá)促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲；以及由所述嵌合SFT2D2?TBX19編碼的TBX19?202蛋白在促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展方面具有與親本TBX19相似的致癌作用，所述TBX19?202蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.4所示。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)嵌合SFT2D2?TBX19在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(NEPC)細(xì)胞系中特異性高表達(dá)，為相關(guān)疾病的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師為受試者?提供預(yù)防方法或者治療方案。

技術(shù)研發(fā)人員：王瓊,胡晨曦,譚萬龍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9