本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種1-棕櫚?；?2-油酰基卵磷脂的合成方法。

背景技術(shù)：

1、1-棕櫚?；?2-油?；蚜字幕瘜W(xué)名：1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿，英文縮寫：popc，cas號(hào)：26853-31-6。1-棕櫚?；?2-油?；蚜字且环N復(fù)雜的脂質(zhì)分子，包括甘油酯骨架、兩個(gè)脂肪酰鏈（一個(gè)油酰和一個(gè)棕櫚酰）以及一個(gè)磷酸基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)式為：

2、

3、popc在生物膜的結(jié)構(gòu)與功能中起著不可或缺的作用。生物膜是細(xì)胞的重要組成部分，它不僅為細(xì)胞提供了必要的結(jié)構(gòu)支撐，還負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的運(yùn)輸與交流。popc作為生物膜的主要成分之一，其在維持生物膜的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)膜通透性方面發(fā)揮著重要作用。

4、此外，popc還參與了脂質(zhì)體的制備過(guò)程。脂質(zhì)體是一種人工制備的膜狀結(jié)構(gòu)，它被廣泛用于藥物載體、基因治療以及疫苗制備等領(lǐng)域。popc因其優(yōu)良的膜形成能力和生物相容性，成為了制備脂質(zhì)體的理想材料。通過(guò)調(diào)控popc與其他磷脂的比例，可以制備出具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的脂質(zhì)體，以滿足不同領(lǐng)域的研究需求。

5、在脂質(zhì)雙層特性的研究中，popc同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。脂質(zhì)雙層是生物膜的基本結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性、流動(dòng)性以及與其他物質(zhì)的相互作用都影響著細(xì)胞的正常功能。通過(guò)對(duì)popc脂質(zhì)雙層的研究，科學(xué)家們可以深入了解生物膜的結(jié)構(gòu)與功能，為相關(guān)疾病的治療與預(yù)防提供理論依據(jù)。

6、popc還能夠?qū)㈤L(zhǎng)鏈的omega-3脂肪酸epa和dha帶到細(xì)胞膜中，這對(duì)于維持細(xì)胞的彈性和功能至關(guān)重要。這些脂肪酸在人體內(nèi)具有多種生理活性，能夠調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗氧化等，對(duì)預(yù)防心血管疾病、提高免疫力等方面具有重要作用。

7、現(xiàn)有技術(shù)中，文獻(xiàn)synthesis?of?lysophosphatidylcholine?and?mixedphosphatidylcholine?j.?org.?chem.?2022,87,8194-8197提供了一種1-棕櫚?；?2-油酰基卵磷脂的合成方法，先將所有的羥基用不同的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)后，再依次分別脫除保護(hù)基團(tuán)，與磷酸肌肉醇、棕櫚酸、反油酸等反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物popc。還存在2位碳上未保護(hù)的羥基也有和bzcl反應(yīng)的可能，從而導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)過(guò)程中，發(fā)生副反應(yīng)，使得產(chǎn)品的純度降低，收率下降；整個(gè)合成路線共十一步，后處理步驟繁瑣，溴化芐保護(hù)羥基時(shí)用到了nah、脫除苯甲酰保護(hù)基時(shí)使用了格式試劑etmgbr、脫除芐基時(shí)進(jìn)行了氫化反應(yīng)等，這些反應(yīng)對(duì)反應(yīng)設(shè)備、反應(yīng)條件有特殊要求，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)的要求較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提出一種1-棕櫚酰基-2-油?；蚜字男碌暮铣煞椒ǎ岣弋a(chǎn)品純度和收率，提高反應(yīng)效率。

2、本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一種1-棕櫚?；?2-油酰基卵磷脂的合成方法，包括以下步驟：

4、步驟一：tbscl與咪唑、順式-1,3-o-芐烯丙三醇在溶劑中反應(yīng)，保護(hù)順式-1,3-o-芐烯丙三醇上裸露的羥基，生成中間體1；

5、步驟二：中間體1與dmdo在溶劑中反應(yīng)開(kāi)環(huán)，生成中間體2；

6、步驟三：中間體2通過(guò)ppts催化，在溶劑中反應(yīng)接上dhp?hm?resin，生成中間體3樹(shù)脂；

7、步驟四：將中間體3加入固相合成柱中，通過(guò)與含有tfa的有機(jī)溶劑反應(yīng)，脫除中間體3樹(shù)脂上的tbs保護(hù)基，用dmf沖洗樹(shù)脂；

8、步驟五：將棕櫚酸、縮合劑用dmf溶解后加入到固相合成柱中，與步驟四得到的樹(shù)脂反應(yīng)，用dmf沖洗得到的樹(shù)脂；

9、步驟六：將三甲基碘硅烷、dcm加入到固相合成柱中反應(yīng)，脫除步驟五得到的樹(shù)脂上的芐基保護(hù)基，用dmf沖洗樹(shù)脂；

10、步驟七：將反油酸、縮合劑用dmf溶解后加入到固相合成柱中，與步驟六得到的樹(shù)脂反應(yīng)，用dmf沖洗樹(shù)脂，用甲醇收縮干燥；

11、步驟八：將步驟七干燥后的樹(shù)脂在混合有?ppts和dce的醇類溶劑中反應(yīng)裂解，得到中間體4；

12、步驟九：中間體4與2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷、三乙胺在溶劑中反應(yīng)，然后加入膽堿反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物popc。

13、為優(yōu)化上述技術(shù)方案，采取的具體措施還包括：

14、步驟一中，順式-1,3-o-芐烯丙三醇與咪唑、tbscl的反應(yīng)摩爾比為1:2~3:1.5~2，反應(yīng)溫度為20-25℃；所述溶劑為dmf或dcm。

15、步驟二中，中間體1與dmdo的反應(yīng)摩爾比為1:3~4，反應(yīng)溫度為0~5℃；所述溶劑為丙酮、四氫呋喃、dcm中的至少一種。

16、步驟三中，dhp?hm?resin與中間體2、ppts的反應(yīng)摩爾比為1:2~3:0.3~0.5，反應(yīng)溫度為60~80℃；所述溶劑為dce或氯仿。

17、步驟四中，含有tfa的有機(jī)溶劑脫除樹(shù)脂上的tbs保護(hù)基的反應(yīng)條件為室溫鼓泡反應(yīng)；所述的有機(jī)溶劑選自dcm或dce；有機(jī)溶劑中，tfa的含量為0.1%-0.5%?v/v；含有tfa的有機(jī)溶劑與中間體3的體積/質(zhì)量比為4~7:1?ml?/g。

18、步驟四加入的中間體3與步驟五加入的棕櫚酸的反應(yīng)摩爾比為1:2~3；步驟五中，反應(yīng)溫度為20~35℃，所述縮合劑選自dic及dmap、dcc及dmap、pybop及hobt中的至少一種。

19、步驟四加入的中間體3與步驟六加入的三甲基碘硅烷的反應(yīng)摩爾比為1:1.5~2；步驟六中，反應(yīng)溫度為20~35℃。

20、步驟四加入的中間體3與步驟七加入的反油酸的反應(yīng)摩爾比為1:2~3；步驟七中，反應(yīng)溫度為20~35℃，所述縮合劑選自dic/dmap、dcc/dmap、pybop/hobt中的至少一種。

21、步驟四加入的中間體3與步驟八加入的ppts的反應(yīng)摩爾比為1:2~3；步驟八中，反應(yīng)溫度為60~80℃；所述醇類溶劑選自meoh、proh、buoh中的至少一種。

22、步驟九中，中間體4與2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷、三乙胺、膽堿反應(yīng)摩爾比為1:2~3:2~3:6~8；所述溶劑選自四氫呋喃、甲苯、dcm中的至少一種。

23、反應(yīng)過(guò)程如下：

24、

25、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

26、本發(fā)明提出了對(duì)1-棕櫚酰基-2-油?；蚜字M(jìn)行合成的新合成路線，通過(guò)使用順式-1,3-o-芐烯丙三醇為起始原料，tbscl保護(hù)裸露的羥基，加入dmdo反應(yīng)開(kāi)環(huán)，通過(guò)ppts催化與dhp?hm?resin偶聯(lián)，進(jìn)行固相合成，通過(guò)含有tfa的有機(jī)溶劑脫除tbs保護(hù)基，與棕櫚酸縮合，再通過(guò)三甲基碘硅烷脫除芐基保護(hù)基，與反油酸縮合，樹(shù)脂干燥后，在ppts、dce的醇類混合溶劑中反應(yīng)裂解，最后加入2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷、三乙胺、膽堿反應(yīng)得到popc。

27、此合成方法在反應(yīng)過(guò)程中，始終保持只有一個(gè)位置上的羥基裸露出來(lái)發(fā)生反應(yīng)，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品純度和收率。

28、此合成方法通過(guò)引入樹(shù)脂dhp?hm?resin進(jìn)行固相合成反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中后處理?xiàng)l件簡(jiǎn)單，僅需要使用dmf沖洗樹(shù)脂，極大的提高了反應(yīng)效率。

29、此合成方法中的芐基脫除反應(yīng)采用三甲基碘硅烷替代氫氣、pd/c體系，氫氣、pd/c體系對(duì)設(shè)備要求高；而本技術(shù)的方法的反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求低，操作安全；三甲基碘硅烷脫除芐基在固相合成中，僅需使用dmf多次沖洗樹(shù)脂，即可將副產(chǎn)物除去，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。