本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸氯普魯卡因的英文名為chloroprocaine?hydrochloride，化學(xué)名稱為2-氯-4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽，分子式為c13h20cl2n2o2，分子量為307.22，cas登錄號為3858-89-7，結(jié)構(gòu)式如式i所示：

2、。

3、鹽酸氯普魯卡因（chloroprocaine?hydrochloride）是一種麻醉劑，是醫(yī)療用于局部切除手術(shù)麻醉注射用鹽酸氯普魯卡因的主要成分，是，鹽酸氯普魯卡因具有副作用小，麻醉起效快，鎮(zhèn)痛和肌松作用強(qiáng)而穩(wěn)定，幾乎不產(chǎn)生快速耐藥性等特點(diǎn)，并隨著全球在醫(yī)療、手術(shù)、局部麻醉等方面對麻醉藥的需求量與日俱增。

4、藥物雜質(zhì)研究是藥物研發(fā)及制備中重要的方面?，雜質(zhì)的研究與控制事關(guān)藥品的臨床安全性，因而成為藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。藥品臨床使用中的不良反應(yīng)除了決定于藥品本身的藥理活性外，有時(shí)還與藥品中的雜質(zhì)密切相關(guān)，須嚴(yán)格控制。藥品中的雜質(zhì)是否被全面準(zhǔn)確的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與安全性。因此，雜質(zhì)研究與控制是保證藥品安全性和質(zhì)量可控性的前提和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是藥物一致性評價(jià)的重要指標(biāo)。

5、在鹽酸氯普魯卡因質(zhì)量研究的過程中，通過對雜質(zhì)的追蹤溯源以及衍生。我們對一關(guān)鍵性物料2-氯-4-硝基苯甲酸，展開研究。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)和廠家提供資料，2-氯-4-硝基苯甲酸在工業(yè)生產(chǎn)過程中，會(huì)產(chǎn)生少量副產(chǎn)物5-氯-2-硝基苯甲酸。根據(jù)合成工藝，5-氯-2-硝基苯甲酸將隨著2-氯-4-硝基苯甲酸成酰氯后，和n，n-二乙基乙醇胺鹽酸鹽成酯的反應(yīng)，引入到中間體。經(jīng)過成鹽，產(chǎn)生5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽（tm）。

6、該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下，目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道該雜質(zhì)（tm）的合成方法；

7、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)公布了一種鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下：

2、。

3、本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法，它包括以下步驟。

4、s1.?成酰氯反應(yīng)：反應(yīng)釜中加入二氯甲烷和5-氯-2-硝基苯甲酸，控制反應(yīng)溫度15±5℃，滴加氯化亞砜，滴加完畢，加入n，n-二甲基甲酰胺，升溫至35～45℃，回流10～15h至5-氯-2-硝基苯甲酸反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)冷卻，濃縮，溶解即得5-氯-2-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液。

5、s2.?反應(yīng)釜中加入n，n-二乙基乙醇胺鹽酸鹽、二氯甲烷、三乙胺，控溫溫度為10～20℃，滴加5-氯-2-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，升溫30~35℃，保溫反應(yīng)2～3h。反應(yīng)液經(jīng)過過濾，水洗，干燥，濃縮，得5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）乙酯（im?ii）。

6、?s3.?成鹽反應(yīng)：將imii用乙酸乙酯溶解后，控溫10～20℃，滴加鹽酸乙酸乙酯（4m）成鹽，保溫?cái)嚢?～2h，得5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽（tm）；

7、合成路線如下：

8、。

9、進(jìn)一步的，所述5-氯-2-硝基苯甲酸、氯化亞砜與n，n-二甲基甲酰胺的摩爾比為1：1.1～1.5：2%～8%。

10、進(jìn)一步的，所述的鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟s2中所述5-氯-2-硝基苯甲酰氯（im?i）與三乙胺、n，n-二乙基乙醇胺鹽酸鹽摩爾比為1：2.5～3.5：1.0~1.2，在30～35℃下，反應(yīng)2～3h。反應(yīng)液經(jīng)過過濾，兩遍水洗，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得油狀物5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）-乙酯（im?ii）。

11、進(jìn)一步的，所述的鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)合成方法，其特征在于，步驟s3中所述5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）-乙酯（imii）用乙酸乙酯溶解，im?ii與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1：10～15，在10～20℃下，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液，im?ii與鹽酸乙酸乙酯溶液的質(zhì)量比為1：0.8～1.2，保溫?cái)嚢?～2h，即得5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽（tm）。

12、進(jìn)一步的，所述鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)適用于鹽酸氯普魯卡因質(zhì)量研究的對照品使用。

13、綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：公開了鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的制備方法，該雜質(zhì)用于鹽酸氯普魯卡因質(zhì)量研究的對照品使用。本發(fā)明通過合成鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)，將其作為雜質(zhì)對照品，直接有效的控制鹽酸氯普魯卡因中雜質(zhì)的變化情況，有助于鹽酸氯普魯卡因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，從而更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，它包括以下步驟：

2.s3.?成鹽反應(yīng)：將imii用乙酸乙酯溶解后，控溫10～20℃，滴加鹽酸乙酸乙酯（4m）成鹽，保溫?cái)嚢?～2h，得5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽（tm）；

3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟s1所述5-氯-2-硝基苯甲酸、氯化亞砜與n，n-二甲基甲酰胺的摩爾比為1：1.1～1.5：2%～8%。

4.如權(quán)利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟s2中所述5-氯-2-硝基苯甲酰氯（im?i）與三乙胺、n，n-二乙基乙醇胺鹽酸鹽摩爾比為1：2.5～3.5：1.0~1.2，在30～35℃下，反應(yīng)2～3h。反應(yīng)液經(jīng)過過濾，兩遍水洗，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得油狀物5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）-乙酯（im?ii）。

5.如權(quán)利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟s3中所述5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）-乙酯（imii）用乙酸乙酯溶解，im?ii與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1：10～15，在10～20℃下，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液，im?ii與鹽酸乙酸乙酯溶液的質(zhì)量比為1：0.8～1.2，保溫?cái)嚢?～2h，即得5-氯-2-硝基苯甲酸2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽（tm）。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，該鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)用于鹽酸氯普魯卡因質(zhì)量研究的對照品使用。本發(fā)明通過合成鹽酸氯普魯卡因中間體雜質(zhì)，將其作為鹽酸氯普魯卡因雜質(zhì)檢測的對照品，從而直接有效的控制雜質(zhì)的變化情況，有助于鹽酸氯普魯卡因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，從而更好的控制鹽酸氯普魯卡因的產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)研發(fā)人員：邢磊,范立哲,謝煥然
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京斯泰爾醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6