本申請(qǐng)涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，特別是涉及2-乙酰氨基-5-氯磺?；?1,3,4-噻二唑的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、乙酰唑胺，學(xué)名為n-(5-氨磺?；?1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

2、。

3、乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑，能夠抑制睫狀體上皮碳酸酐酶的活性，減少碳酸根離子的產(chǎn)生，從而使得房水的生成減少了大約50%至60%，最終達(dá)到降低青光眼患者的眼壓的目的。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺對(duì)眾多組織細(xì)胞的碳酸酐酶有廣譜抑制作用，使細(xì)胞內(nèi)co2水合反應(yīng)正向途徑受阻，從而糾正諸多病理狀態(tài)的生化代謝紊亂，由此擴(kuò)寬了其在急性高原病、慢性高原病、腦血管病、腫瘤、頑固性呃逆、癲癇、代謝性骨病、氧驚厥等方面的應(yīng)用。

4、乙酰唑胺于1950年由roblin及clapp等人首次合成，合成路線如下所示：

5、。

6、通過(guò)將2-氨基-5-巰基-1?,3?,4-噻二唑與醋酸酐進(jìn)行乙?；磻?yīng)得到2-乙酰氨基-5-巰基-1?,3?,4-噻二唑，再用通氯氣的方法進(jìn)行氯氧化反應(yīng)得到2-乙酰氨基-5-氯磺?；?1?,3?,4-噻二唑，最后用氨水進(jìn)行氨解反應(yīng)得到乙酰唑胺。

7、上述方法采用氯氣法制備2-乙酰氨基-5-氯磺?；?1?,3?,4-噻二唑，需要用到大量的氯氣。而氯氣是一種有毒氣體，通過(guò)呼吸道侵入人體時(shí)會(huì)對(duì)上呼吸道黏膜造成損害，如刺激黏膜發(fā)生炎性腫脹，使呼吸道黏膜浮腫，大量分泌黏液，造成呼吸困難、劇烈咳嗽，癥狀重時(shí)，會(huì)發(fā)生肺水腫，循環(huán)作用困難而致人死亡；通過(guò)食道進(jìn)入人體時(shí)，會(huì)使人惡心、嘔吐、胸口疼痛和腹瀉。1l空氣中最多可允許含氯氣0?.001mg，超過(guò)限度就會(huì)引起人體中毒。

8、同時(shí)，工業(yè)化生產(chǎn)乙酰唑胺時(shí)采用液氯，需要儲(chǔ)存于鋼瓶中，對(duì)廠房設(shè)備、工人操作要求均十分嚴(yán)格，一旦泄露就會(huì)造成嚴(yán)重的后果，安全環(huán)保工作壓力巨大。此外，氣液反應(yīng)的反應(yīng)速率難以把控，參與反應(yīng)的氯氣的用量也難以準(zhǔn)確控制，氯氣用量不足，會(huì)造成反應(yīng)不完全，生成部分反應(yīng)過(guò)渡態(tài)雜質(zhì)，氯氣過(guò)量則又會(huì)造成環(huán)境污染。

9、因此氯氣法制備2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1?,3?,4-噻二唑存在安全性不好、工藝成本高、反應(yīng)不易控制、反應(yīng)效率低等問(wèn)題，不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，有必要提供2-乙酰氨基-5-氯磺?；?1,3,4-噻二唑的制備方法及其應(yīng)用，采用硝酸鈉代替氯氣作為氯氧化反應(yīng)的氧化劑、以二氯甲烷作為反應(yīng)介質(zhì)、以三甲基氯硅烷作為催化劑，選擇性好、副反應(yīng)少、反應(yīng)易控制，可以在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)較高的生產(chǎn)效率，并且無(wú)需使用氯氣等存在安全隱患的原料，安全性好，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、本申請(qǐng)的第一個(gè)方面，提供了2-乙酰氨基-5-氯磺?；?1,3,4-噻二唑的制備方法，包括如下步驟：

3、混合2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、硝酸鈉、二氯甲烷、三甲基氯硅烷進(jìn)行氯氧化反應(yīng)，制備2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，其中，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述三甲基氯硅烷的摩爾比為1:（2~12）。

4、在一些實(shí)施例中，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述三甲基氯硅烷的摩爾比為1:（2~4）。

5、在一些實(shí)施例中，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述硝酸鈉的摩爾比為1:（1~12）；可選的，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述硝酸鈉1:（1~5）。

6、在一些實(shí)施例中，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述二氯甲烷的重量比比為1:（5~50）；可選的，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述二氯甲烷的重量比為1:（10~50）。

7、在一些實(shí)施例中，所述氯氧化反應(yīng)的條件包括：反應(yīng)溫度為30℃~50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h~4h；可選的，所述反應(yīng)溫度為40℃~50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h~3h。

8、本申請(qǐng)的第二個(gè)方面，提供了前述2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制備方法在制備乙酰唑胺中的應(yīng)用。

9、本申請(qǐng)的有益效果是：

10、1、本申請(qǐng)采用硝酸鈉代替氯氣作為氯氧化反應(yīng)的氧化劑，選擇性好，減少了副反應(yīng)；在反應(yīng)過(guò)程中以二氯甲烷作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)生成的氯氧化物在二氯甲烷中溶解度小，更利于離心，避免出現(xiàn)物料與水反應(yīng)水解成相應(yīng)的磺酸；使用三甲基氯硅烷作為催化劑，使氯氧化反應(yīng)更加地溫和，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，氯氧化反應(yīng)更加徹底，上述氧化劑、反應(yīng)介質(zhì)與催化劑的選擇可以在溫和的反應(yīng)條件下保證產(chǎn)品的收率和純度，提高乙酰唑胺的生產(chǎn)效率。

11、2、本申請(qǐng)的制備條件較為平穩(wěn)溫和，對(duì)環(huán)境更加友好，對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求不高，反應(yīng)操作性強(qiáng)，保證了生產(chǎn)的安全，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。

技術(shù)特征：

1.2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述三甲基氯硅烷的摩爾比為1:（2~4）。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述三甲基氯硅烷的摩爾比為1:（2~3）。

4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述硝酸鈉的摩爾比為1:（1~12）。

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述硝酸鈉的摩爾比為1:（1~5）。

6.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述二氯甲烷的重量比為1:（5~50）。

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酰氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與所述二氯甲烷的重量比為1:（10~50）。

8.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述氯氧化反應(yīng)的條件包括：反應(yīng)溫度為30℃~50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h~4h。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為40℃~50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h~3h。

10.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的2-乙酰氨基-5-氯磺?；?1,3,4-噻二唑的制備方法在制備乙酰唑胺中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)公開(kāi)了2?乙酰氨基?5?氯磺?；?1,3,4?噻二唑的制備方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域。所述制備方法包括如下步驟：混合2?乙酰氨基?5?巰基?1,3,4?噻二唑、硝酸鈉、二氯甲烷、三甲基氯硅烷進(jìn)行氯氧化反應(yīng)，制備2?乙酰氨基?5?氯磺酰基?1,3,4?噻二唑，其中，所述2?乙酰氨基?5?巰基?1,3,4?噻二唑與所述三甲基氯硅烷的摩爾比為1:（2~12）。本申請(qǐng)采用硝酸鈉代替氯氣作為氯氧化反應(yīng)的氧化劑、以二氯甲烷作為反應(yīng)介質(zhì)、以三甲基氯硅烷作為催化劑，選擇性好、副反應(yīng)少、反應(yīng)易控制，可以在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)較高的生產(chǎn)效率，并且安全性好，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：許翔,廖凱俊,張玉杰,楊智慧,楊春波,黃博,楊卓理,韓雅慧,易斌
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京斯利安藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6