本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物，具體涉及一種sgc激動劑的合成方法。

背景技術(shù)：

1、肺動脈高壓（pah）是一類由多種病因引起的嚴重、高致死性的肺血管閉塞性疾病，具有病情進展快和預(yù)后不良的特點，臨床無明顯特異性癥狀，主要表現(xiàn)為乏力、胸痛、呼吸困難等癥狀。

2、lxh-1211（2-(3-甲基-1-苯基-6-((2-甲基)芐氧基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺）是一種sgc激動劑藥物。該藥物具有強于陽性藥物利奧西胍的抗肺動脈平滑肌細胞增殖的活性，而舒張血管作用稍弱于利奧西胍，表明該藥物能夠克服現(xiàn)有藥物治療pah時引起的全身性低血壓。同時由于該藥物還表現(xiàn)出了抗肺纖維化活性，因此該藥物有望達到“標本兼治”的效果。

3、中國專利cn110305125a公開一種5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，稱取0.6g化合物6-(2-氟芐氧基)-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒(1.6mmol)加入25ml微波管中，然后按體積比vmeoh:v1,4-dioxane＝1:2的比例分別量取5ml甲醇、10ml?1，4-二氧六環(huán)加入微波管中，加入攪拌子后超聲5min，使得原料充分溶解，減量法用膠頭滴管稱取0.11g丙二腈(1.6mmol)慢慢滴加入微波管中。將反應(yīng)裝置轉(zhuǎn)移置130℃下微波反應(yīng)2h后，tlc監(jiān)測原料2-(6-((2-氟芐氧基)-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑[3,4-b]吡啶-5-吡啶基)甲脒反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到100ml后減壓濃縮旋干，得到粗品0.8g。粗品固體用50ml甲醇溶解后，用80～100目硅膠拌樣，200～300目硅膠裝柱，柱層析純化，洗脫體系用二氯甲烷:甲醇＝30:1，分離純化后得到0.36g白色固體。此專利中合成過程需要微波催化裝置及柱層析分離，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)，且環(huán)保成本較高。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種sgc激動劑的合成方法，原料易得，避免了微波反應(yīng)器的使用及柱層析等操作，有利于實現(xiàn)工業(yè)化放大，有效降低環(huán)保成本。

2、本發(fā)明所述的sgc激動劑的合成方法，包括如下步驟：

3、（1）溶劑中加入酸和鐵粉攪拌活化，然后加入化合物i反應(yīng)，得到反應(yīng)液；反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，得到濃縮物；

4、其中，化合物i的結(jié)構(gòu)式如下：

5、；

6、（2）步驟（1）得到的濃縮物與丙二腈在溶劑中回流反應(yīng)，降至室溫，得到反應(yīng)液；

7、（3）將反應(yīng)液加入水中室溫攪拌析出固體，過濾，所得濾餅加入1,4-二氧六環(huán)中進行第一次回流打漿，降至室溫析晶，過濾，所得濾餅加入甲醇和乙醇混合溶液中進行第二次回流打漿，降至室溫過濾，所得濾餅加入脫色溶劑中回流溶解，所得溶解液中加入活性炭脫色，過濾，得到濾液；

8、（4）將步驟（3）得到的濾液加入水中室溫攪拌析晶，過濾，所得濾餅真空干燥，得到sgc激動劑。

9、步驟（1）中溶劑為1,4-二氧六環(huán)或甲醇中的一種或兩種。

10、步驟（1）中酸為冰醋酸。

11、步驟（1）中化合物i、酸、鐵粉與溶劑的配比為1:4-4.2:0.5-2.0:400，其中，化合物i以g計，酸以g計，鐵粉以g計，溶劑以ml計。

12、步驟（1）中活化時間為1-1.5小時。

13、步驟（1）中反應(yīng)溫度為20-50℃，反應(yīng)時間為23-25小時。

14、步驟（2）中丙二腈與步驟（1）的化合物i的質(zhì)量比為1-4:10。

15、步驟（2）中溶劑為1,4-二氧六環(huán)、甲醇或2-甲基吡啶中的一種或兩種。

16、步驟（2）中溶劑與步驟（1）的化合物i的配比為6-7.5:1，其中，溶劑以ml計，化合物i以g計。

17、步驟（2）中反應(yīng)溫度為100-130℃，反應(yīng)時間為2.5-5小時。

18、步驟（3）中水與步驟（2）的溶劑的體積比為1-10:1。

19、步驟（3）中第一次回流打漿溫度為120-125℃，第一次回流打漿時間為1-2小時。

20、步驟（3）中甲醇和乙醇混合溶液中甲醇與乙醇的體積比為1:1。

21、步驟（3）中第二次回流打漿溫度為80-85℃，第二次回流打漿時間為1-2小時。

22、步驟（3）中脫色溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。

23、步驟（3）中脫色溶劑與步驟（1）的化合物i的質(zhì)量比為18-20:1。

24、步驟（3）中脫色時間為1-2小時。

25、步驟（4）中水與步驟（3）的脫色溶劑的質(zhì)量比為8-10:1。

26、本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：

27、

28、本發(fā)明中化合物i在鐵及酸的還原作用下，將化合物i結(jié)構(gòu)中的羥基脒還原，再與丙二腈發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，制得sgc激動劑lxh-1211。

29、本發(fā)明的lxh-1211作為活性成分用于制備治療肺動脈高壓及肺纖維化等藥物。

30、本發(fā)明的有益效果如下：

31、（1）本發(fā)明中原料及試劑商業(yè)易得，通過鐵及酸的還原和環(huán)合兩步反應(yīng)就可獲得目標產(chǎn)物。

32、（2）本發(fā)明避免了價格成本較高的鋅粉的使用，同時避免了鋅粉在反應(yīng)罐底部凝固導(dǎo)致不方便排出的問題。

33、（3）現(xiàn)有技術(shù)采用的微波反應(yīng)器雖然可以提高原子碰撞幾率，提高反應(yīng)收率，縮短反應(yīng)時間，但微波反應(yīng)需要密封，反應(yīng)管需要耐壓，存在反應(yīng)過程能量大、壓力大、能量不穩(wěn)定等隱患，工業(yè)化應(yīng)用存在很大難度及安全風(fēng)險。本發(fā)明可使用常規(guī)反應(yīng)釜進行，避免微波反應(yīng)器的使用，易于實現(xiàn)工業(yè)化放大。

34、（4）現(xiàn)有技術(shù)中需要通過柱層析等操作進行提純，柱層析的使用不僅大大增加了物料及溶劑成本，同時產(chǎn)生的固廢造成較大的環(huán)保壓力。本發(fā)明可通過試劑的打漿實現(xiàn)原料的提純，有利于實現(xiàn)工業(yè)化放大，同時后期還為溶劑回收進一步降低生產(chǎn)成本及環(huán)保成本提供可能，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種sgc激動劑的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（1）中溶劑為1,4-二氧六環(huán)或甲醇中的一種或兩種，酸為冰醋酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（1）中化合物i、酸、鐵粉與溶劑的配比為1:4-4.2:0.5-2.0:400，其中，化合物i以g計，酸以g計，鐵粉以g計，溶劑以ml計。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（1）中活化時間為1-1.5小時；反應(yīng)溫度為20-50℃，反應(yīng)時間為23-25小時。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（2）中丙二腈與步驟（1）的化合物i的質(zhì)量比為1-4:10。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（2）中溶劑為1,4-二氧六環(huán)、甲醇或2-甲基吡啶中的一種或兩種；溶劑與步驟（1）的化合物i的配比為6-7.5:1，其中，溶劑以ml計，化合物i以g計。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（2）中反應(yīng)溫度為100-130℃，反應(yīng)時間為2.5-5小時。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（3）中第一次回流打漿溫度為120-125℃，第一次回流打漿時間為1-2小時。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（3）中第二次回流打漿溫度為80-85℃，第二次回流打漿時間為1-2小時。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的sgc激動劑的合成方法，其特征在于步驟（3）中脫色溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種sGC激動劑的合成方法。溶劑中加入酸和鐵粉攪拌活化，然后加入化合物I反應(yīng)，得到反應(yīng)液；反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，得到濃縮物；濃縮物與丙二腈在溶劑中回流反應(yīng)，降至室溫，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液加入水中室溫攪拌析出固體，過濾，所得濾餅加入1,4?二氧六環(huán)中進行第一次回流打漿，降至室溫析晶，過濾，所得濾餅加入甲醇和乙醇混合溶液中進行第二次回流打漿，降至室溫過濾，所得濾餅脫色，過濾，濾液加入水中室溫攪拌析晶，過濾，所得濾餅真空干燥，得到sGC激動劑。本發(fā)明原料易得，避免了微波反應(yīng)器的使用及柱層析等操作，有利于實現(xiàn)工業(yè)化放大，有效降低環(huán)保成本。

技術(shù)研發(fā)人員：牛群,吳輝,王宜運,鄭忠輝,王付榮,劉蕾,沈紅,李超
受保護的技術(shù)使用者：山東新華制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26