本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種絲氨酸水解酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，絲氨酸水解酶pnpla6（patatin-like?phospholipase?domain-containing?protein?6）作為一種關(guān)鍵的酶在細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝和信號傳導(dǎo)中扮演著重要角色。其在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝平衡、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑等方面具有重要功能。

2、然而，目前針對絲氨酸水解酶pnpla6的抑制劑研究仍面臨一些挑戰(zhàn)，在特定疾病治療中的應(yīng)用潛力有待進(jìn)一步挖掘。因此，尋求新型絲氨酸水解酶pnpla6抑制劑的研究具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服上述技術(shù)不足，提供一種絲氨酸水解酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，解決現(xiàn)有技術(shù)中如何實(shí)現(xiàn)對絲氨酸水解酶pnpla6的抑制的技術(shù)問題。

2、為達(dá)到上述技術(shù)目的，本發(fā)明的技術(shù)方案提供絲氨酸水解酶抑制劑，所述抑制劑的結(jié)構(gòu)式如下所示：

3、或者或者

4、式中，r1表示h、oh、cl、br、f、三氟甲基、三氟甲氧基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基中的任意一種；

5、r2表示c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c3～c10環(huán)烷基、雜芳基、芳基、一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的芳基中的任意一種；n表示0～10的任一整數(shù)；m表示0～10的任一整數(shù)；p表示1～10的任一整數(shù)。

6、在任意實(shí)施方式中，m表示0～3的任一整數(shù)；p表示1～3的任一整數(shù)。

7、在任意實(shí)施方式中，n表示0～3的任一整數(shù)。

8、在任意實(shí)施方式中，所述r2表示芳基、、、c1～c2烷基或者c3～c6環(huán)烷基中的任意一種。這些抑制劑對pnpla6蛋白的抑制倍數(shù)可低至0.5以下。

9、在任意實(shí)施方式中，所述抑制劑為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中的一種或者多種：

10、、、、、、、。

11、在任意實(shí)施方式中，所述抑制劑為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中的一種或者多種：

12、、、、、、、、、、、、、。

13、此外，本發(fā)明還提出一種上述絲氨酸水解酶抑制劑的制備方法，包括以下步驟：

14、將warhead(1)、苯甲醛磺酰基類化合物(2)和硫酸鈉混合制得亞胺中間體；

15、將所述亞胺中間體在還原劑的作用下加入鈀碳中得到所述絲氨酸水解酶抑制劑。

16、在任意實(shí)施方式中，所述還原劑為氫氣，在氫氣的氛圍下向所述鈀碳中加入溶解在溶劑中的亞胺中間體得到所述絲氨酸水解酶抑制劑。

17、此外，本發(fā)明還提出一種上述絲氨酸水解酶抑制劑或者上述制備方法制得的絲氨酸水解酶抑制劑在制備用于抑制pnpla6蛋白表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

18、另外，本發(fā)明還提出一種包括上述絲氨酸水解酶抑制劑的藥物，所述藥物的類型為注射劑、粉針劑、口服劑、噴霧劑、膠囊、栓劑或任何藥學(xué)上可接受的賦形劑。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果包括：本發(fā)明提出的抑制劑，能夠特異性抑制pnpla6蛋白表達(dá)，可用于制備抑制pnpla6蛋白表達(dá)的藥物，實(shí)現(xiàn)對pnpla6蛋白相關(guān)疾病的治療。

20、在一些實(shí)施例中，本發(fā)明為研究pnpla6蛋白的功能以及相關(guān)神經(jīng)性疾病的機(jī)制提供了有效的化學(xué)工具。

技術(shù)特征：

1.一種絲氨酸水解酶抑制劑，其特征在于，所述抑制劑的結(jié)構(gòu)式如下所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絲氨酸水解酶抑制劑，其特征在于，m表示0～3的任一整數(shù)；和/或，p表示1～3的任一整數(shù)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的絲氨酸水解酶抑制劑，其特征在于，n表示0～3的任一整數(shù)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的絲氨酸水解酶抑制劑，其特征在于，所述r2表示芳基、、、c1～c2烷基或者c3～c6環(huán)烷基中的任意一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的絲氨酸水解酶抑制劑，其特征在于，所述抑制劑為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中的一種或者多種：、、、、、、。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的絲氨酸水解酶抑制劑，其特征在于，所述抑制劑為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中的一種或者多種：

7.一種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的絲氨酸水解酶抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的絲氨酸水解酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述還原劑為氫氣，在氫氣的氛圍下向所述鈀碳中加入溶解在溶劑中的亞胺中間體得到所述絲氨酸水解酶抑制劑。

9.一種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的絲氨酸水解酶抑制劑或者權(quán)利要求7-8任一項(xiàng)所述的制備方法制得的絲氨酸水解酶抑制劑在制備用于抑制pnpla6蛋白表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

10.一種包括權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的絲氨酸水解酶抑制劑的藥物，其特征在于，所述藥物的類型為注射劑、粉針劑、口服劑、噴霧劑、膠囊、栓劑或任何藥學(xué)上可接受的賦形劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種絲氨酸水解酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案提供一種絲氨酸水解酶抑制劑，所述抑制劑為具有本發(fā)明提出結(jié)構(gòu)式中一種或者多種。此外，本發(fā)明還提出一種上述絲氨酸水解酶抑制劑的制備方法包括以下步驟：將warhead(1)、苯甲醛磺?；惢衔?2)和硫酸鈉混合制得亞胺中間體；將所述亞胺中間體在還原劑的作用下加入鈀碳中得到所述絲氨酸水解酶抑制劑。另外，本發(fā)明還提出一種上述絲氨酸水解酶抑制劑在制備用于抑制PNPLA6蛋白表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提出的抑制劑，能夠特異性抑制PNPLA6蛋白。

技術(shù)研發(fā)人員：侯樂璇,李剛,秦寶福,黃渝晨,朱琳
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西北農(nóng)林科技大學(xué)深圳研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30