本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種銥(iii)配合物及其制備方法和在頭頸癌中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、頭頸癌(head?and?neck?cancer，hnc)，即頭頸部腫瘤包括源于除眼、腦、耳、甲狀腺和食道外頭頸部任何組織或器官的腫瘤，超過90％的頭頸部腫瘤為鱗狀細胞癌(hnscc)。吸煙和飲酒是頭頸癌最常見的危險因素，其他風險因素包括感染人乳頭瘤病毒(hpv)，以及不良的口腔衛(wèi)生和營養(yǎng)缺乏等。頭頸癌的早期診斷對預后至關(guān)重要，然而由于其癥狀可能不明顯，很多患者在確診時已經(jīng)處于晚期。晚期頭頸癌的治療難度更大，預后也較差。頭頸癌的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療，對于晚期或轉(zhuǎn)移性頭頸癌，化療是一種常用且有效的治療手段。然而，這些藥物存在多藥耐藥性、肝毒性、腎毒性、神經(jīng)損傷和免疫抑制等局限性。需要毒性更低的新型抗腫瘤金屬藥物來改善患者的預后。因此，研究者開始尋找鉑類藥物的替代品，尤其關(guān)注銥(iii)金屬配合物。這類金屬元素在化學性質(zhì)上與鉑相近，具有豐富的多配位性特質(zhì)和結(jié)構(gòu)多樣性，可通過配體靈活調(diào)控，因此在藥物研發(fā)中備受關(guān)注。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種新的銥(iii)配合物及其制備方法和在頭頸癌中的應(yīng)用。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種銥(iii)配合物，所述銥(iii)配合物包括：[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]pf6或[ir(ppy)2(ipm)]pf6，其結(jié)構(gòu)式分別為：

4、

5、本發(fā)明通過利用新的配體ipm分別與前體cis-[ir(piq)2cl]2、cis-[ir(bzq)2cl]2、cis-[ir(ppy)2cl]2反應(yīng)制備得到新的銥(iii)配合物。所述銥(iii)配合物對頭頸癌具有細胞毒性，具有治療頭頸癌的作用。[ir(piq)2(ipm)]pf6分子式為：c50h34irn6o；[ir(bzq)2(ipm)]pf6分子式為：c46h30irn6o；[ir(ppy)2(ipm)]pf6分子式為：c42h30irn6o。

6、第二方面，本發(fā)明提供了一種銥(iii)配合物的配體ipm，其結(jié)構(gòu)式為：

7、其分子式為：c20h14n4o。

8、第三方面，本發(fā)明提供了所述銥(iii)配合物的配體ipm的制備方法，將3-甲基水楊醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸銨溶于冰醋酸中，加熱回流充分反應(yīng)，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)ph至中性，收集析出的沉淀、干燥，即得配體ipm；所述3-甲基水楊醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸銨的摩爾比為1:1:(20～25)。本發(fā)明利用3-甲基水楊醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸銨反應(yīng)，制備得到新的銥(iii)配合物配體ipm。

9、作為本發(fā)明所述銥(iii)配合物的配體ipm的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述加熱的溫度為130℃，所述反應(yīng)的時間為2h。作為本發(fā)明所述銥(iii)配合物的配體ipm的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述3-甲基水楊醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸銨的摩爾比為1:1:20。

10、第四方面，本發(fā)明提供了所述銥(iii)配合物的制備方法，將cis-[ir(piq)2cl]2、cis-[ir(bzq)2cl]2或cis-[ir(ppy)2cl]2分別與配體ipm混合，溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，惰性氣體環(huán)境中加熱()回流充分反應(yīng)；冷卻至室溫，加入nh4pf6，攪拌，收集濾液，濾液旋蒸后所得溶液干燥，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物在中性氧化鋁柱層析用二氯甲烷和丙酮洗脫，分別得到[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]pf6或[ir(ppy)2(ipm)]pf6；所述cis-[ir(piq)2cl]2與配體ipm的摩爾比為(1～1.5):2；cis-[ir(bzq)2cl]2與配體ipm的摩爾比為(1～1.5):2；cis-[ir(ppy)2cl]2與配體ipm的摩爾比為(1～1.5):2。

11、本發(fā)明cis-[ir(piq)2cl]2與配體ipm充分反應(yīng)后收集的濾液旋蒸后得到深紅色溶液，其粗產(chǎn)物為深棕色，洗脫后收集橙黃色帶，濃縮得到[ir(piq)2(ipm)]pf6；cis-[ir(bzq)2cl]2與配體ipm充分反應(yīng)后收集的濾液旋蒸后得到黃色溶液，其粗產(chǎn)物為黃色，洗脫后收集亮黃色帶，濃縮得到[ir(bzq)2(ipm)]pf6；cis-[ir(ppy)2cl]2與配體ipm充分反應(yīng)后收集的濾液旋蒸后得到黃色溶液，其粗產(chǎn)物為黃色，洗脫后收集黃色帶，濃縮得到[ir(ppy)2(ipm)]pf6。

12、作為本發(fā)明所述銥(iii)配合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述cis-[ir(piq)2cl]2與配體ipm的摩爾比為1:2；cis-[ir(bzq)2cl]2與配體ipm的摩爾比為1:2；cis-[ir(ppy)2cl]2與配體ipm的摩爾比為1:2。作為本發(fā)明所述銥(iii)配合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述加熱的溫度為40℃，所述反應(yīng)的時間為6h。作為本發(fā)明所述銥(iii)配合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述二氯甲烷與甲醇的體積比為2:1；所述二氯甲烷與丙酮的體積比為5:1。作為本發(fā)明所述銥(iii)配合物的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述惰性氣體為氬氣。

13、第五方面，本發(fā)明提供了上述銥(iii)配合物在制備治療頭頸癌的藥物中的應(yīng)用。

14、本發(fā)明所述銥(iii)配合物[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]pf6或[ir(ppy)2(ipm)]pf6對頭頸癌的多種腫瘤細胞具有細胞毒性，且細胞毒性相對于順鉑cddp更好。本發(fā)明的銥(iii)配合物作用于頭頸癌，能夠通過細胞攝取機制進入細胞，抑制腫瘤細胞的遷移，誘導細胞周期阻滯在g0/g1期進而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，誘導crt表達量增加且翻轉(zhuǎn)至細胞表面，誘導hmgb1表達量增加及其轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)及釋放，誘導腫瘤細胞釋放更多的atp，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，提高腫瘤細胞內(nèi)ca2+水平，降低腫瘤細胞的線粒體膜電位，提高活性氧的水平；抑制腫瘤的生長，促進腫瘤凋亡，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導腫瘤免疫原性細胞死亡，誘導腫瘤免疫反應(yīng)。可利用本發(fā)明的銥(iii)配合物制備治療頭頸癌的藥物。本發(fā)明銥(iii)配合物作為藥物，在40mg/kg內(nèi)不會引起慢性器官的損傷，安全性好。

15、作為本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施方式，所述銥(iii)配合物為[ir(piq)2(ipm)]pf6或[ir(bzq)2(ipm)]pf6。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)銥(iii)配合物[ir(piq)2(ipm)]pf6或[ir(bzq)2(ipm)]pf6對頭頸癌的細胞毒性更好。作為本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施方式，所述頭頸癌包括舌鱗癌、鱗狀細胞癌或咽鱗癌。作為本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施方式，所述頭頸癌包括鱗狀細胞癌或咽鱗癌。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)銥(iii)配合物對鱗狀細胞癌或咽鱗癌的細胞毒性更好。

16、第六方面，本發(fā)明提供了上述銥(iii)配合物在激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中的應(yīng)用。

17、第七方面，本發(fā)明提供了一種治療頭頸癌的藥物，所述藥物包括所述銥(iii)配合物。

18、作為本發(fā)明所述藥物的優(yōu)選實施方式，所述藥物還包括可藥用載體。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

20、本發(fā)明提供的新的銥(iii)配合物，對頭頸癌的多種腫瘤細胞具有細胞毒性，且細胞毒性相對于順鉑cddp更好。本發(fā)明的銥(iii)配合物作用于頭頸癌，能夠抑制腫瘤細胞的遷移和增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，誘導crt表達量增加且翻轉(zhuǎn)至細胞表面，誘導hmgb1表達量增加及其轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)及釋放，誘導腫瘤細胞釋放更多的atp，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，提高腫瘤細胞內(nèi)ca2+水平，降低腫瘤細胞的線粒體膜電位，提高活性氧的水平；抑制腫瘤的生長，促進腫瘤凋亡，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導腫瘤免疫原性細胞死亡，誘導腫瘤免疫反應(yīng)。為制備治療頭頸癌的藥物提供了新的選擇。