本發(fā)明屬于化合物的合成和藥物應(yīng)用，尤其是一種抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥嚴(yán)重威脅著人類健康與壽命，抗腫瘤藥物存在明顯的毒副作用以及耐藥性，新型高效低毒抗腫瘤藥物的研發(fā)一直是新藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

2、肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物是指通過分子雜交策略將肉桂基哌嗪類藥效團(tuán)通過連接橋與白藜蘆醇及其衍生物偶聯(lián)形成的一類新型偶聯(lián)物。

3、白藜蘆醇是一種非黃酮類天然多酚化合物，具有抗結(jié)腸癌、宮頸癌、胃癌、急性t淋巴細(xì)胞白血病及肝癌等藥理作用，并能夠呈劑量依賴性顯著抑制結(jié)直腸癌干細(xì)胞的增殖。紫檀茂是白藜蘆醇的甲基化衍生物，具有抗氧化、抗腫瘤、降血脂和抑菌等多種生物活性，且生物利用度比白藜蘆醇更高，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性更高。

4、肉桂基哌嗪作為重要的藥物中間體原料，早期主要用于制備鎮(zhèn)痛藥以及治療心腦血管疾病的藥物。例如，1955年，比利時楊森藥業(yè)推出的桂利嗪（cinnarizine）就是一種典型的血管擴(kuò)張藥，對腦血栓的形成、冠狀動脈硬化、腦出血、腦栓塞、內(nèi)耳眩暈癥、高血壓所致的腦循環(huán)障礙等疾病具有一定的治療作用。在此基礎(chǔ)上，該公司又于1982年推出了鹽酸氟桂利嗪（flunarizine），與桂利嗪相比，該藥安全性更高，對偏頭痛及眩暈癥的治療效果更佳。此外，鹽酸布桂嗪（bucinazine）作為中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛藥，可以用于三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、手術(shù)后疼痛以及癌癥疼痛等疾病的治療。4-硫脲基-肉桂基哌嗪衍生物lf3（cas?664969-54-4）是wnt信號通路抑制劑，是β-catenin/tcf4相互作用的小分子拮抗劑，能夠競爭性抑制β-catenin與tcf4的結(jié)合，能通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，并抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新，在結(jié)腸癌小鼠異種移植瘤實(shí)驗(yàn)中也具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，是極具開發(fā)前景的新型靶向治療結(jié)腸癌的先導(dǎo)化合物。lf3的疏水尾部即肉桂基哌嗪片段預(yù)測可以插入到由β-catenin的cys466和pro463殘基排列的疏水裂縫中，以促進(jìn)其抑制作用。

5、乳腺癌是全球第一大癌癥，其中三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%-20%，具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高和預(yù)后較差等特點(diǎn)。晚期三陰性乳腺癌對靶向治療和內(nèi)分泌治療不敏感，缺乏特異性治療方法。目前我國的三陰性乳腺癌治療仍以化療為主，但無論單藥或是聯(lián)合化療均療效欠佳，中位生存期約9-12個月，5年生存率不足30%。因此，發(fā)現(xiàn)新型治療三陰性乳腺癌的特異性治療新藥具有重要的研究價值和市場應(yīng)用潛力。此外，肝癌在癌癥發(fā)病率方面排名第七，在癌癥相關(guān)死亡率方面排名第三，對全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。結(jié)腸癌也是我國常見的腫瘤之一，因此，研發(fā)更加高效低毒的肝癌和結(jié)腸癌的治療新藥也具有良好的市場價值。

6、綜上，以發(fā)現(xiàn)新型高效低毒抗腫瘤新藥彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)不足為目標(biāo)，本發(fā)明選取食源性低毒的抗腫瘤天然產(chǎn)物白藜蘆醇以及抗腫瘤藥效團(tuán)肉桂基哌嗪，采用分子雜交的藥物設(shè)計(jì)策略，通過不同的連接橋偶聯(lián)，合成了一系列新型具有抗腫瘤活性的肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物及其鹽，并評價了針對多種腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性。

7、通過檢索，發(fā)現(xiàn)如下一篇與本發(fā)明專利申請相關(guān)的公開文獻(xiàn)：

8、李榮俠，肉桂基哌嗪偶聯(lián)物的合成與抗腫瘤活性研究，天津科技大學(xué)碩士畢業(yè)論文，2023年。該研究是本課題組較早期的研究，本發(fā)明中的化合物是在此論文基礎(chǔ)上，經(jīng)過大量工作探索，發(fā)現(xiàn)的新化合物，結(jié)構(gòu)與之前論文中化合物結(jié)構(gòu)不同，都屬于新化合物，抗腫瘤活性更優(yōu)，抗腫瘤譜更廣，溶解度進(jìn)一步得到改善。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種以甘醇鏈為連接鏈的抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和應(yīng)用。

2、本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

3、一種抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下：

4、

5、其中，連接橋（linker）為含有1~6個原子的直鏈或支鏈烷基、醚、胺，r1與r2相同或不同，r1與r2為氫、羥基、ch3o-、ch3?(ch2)no-、ch3coo-、ch3?(ch2)mcoo-,?其中，n=1～3，m=1～2。

6、進(jìn)一步地，所述抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)式為如下的一種：

7、。

8、如上所述的抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：

9、首先以3,?5-二甲氧基苯甲醛經(jīng)witting反應(yīng)得到的化合物1；再以4-碘苯酚為原料通過?；磻?yīng)連接乙酰氯得到化合物2，通過heck反應(yīng)連接化合物1得到化合物3，經(jīng)水解得到化合物4，再經(jīng)威廉姆斯醚合成方法連接不同連接橋得到化合物5a或化合物5b，再連接含氮化合物，如n-叔丁氧羰基（boc）-哌嗪得到化合物6a或化合物6b，脫除保護(hù)基后，與肉桂基溴發(fā)生烷基化反應(yīng)得到化合物7或化合物8，在甲醇或丙酮溶液中通入氯化氫氣體獲得相應(yīng)的鹽酸鹽鹽9或10，其反應(yīng)路線為：

10、

11、

12、；

13、或者，以中間體4為原料，連接2,?2'-二溴二乙醚得到化合物11，連接n-boc-哌嗪得到化合物12，最后脫除叔丁酯后，連接肉桂基溴得到化合物13，進(jìn)一步通入酸性氣體得其鹽酸鹽14，其反應(yīng)路線為：

14、；

15、或者，以三甘醇經(jīng)過活化后得到化合物15再與碘化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物16，連接化合物4得到化合物17?；衔?7經(jīng)過羥基活化分別得到化合物18和化合物19，再分別連接哌嗪和肉桂基得到化合物20，進(jìn)一步通入酸性氣體得其鹽酸鹽21，其反應(yīng)路線為：

16、

17、；

18、化合物7在低溫下，經(jīng)過bbr3乙醚溶液脫甲基，得到白藜蘆醇衍生物22；

19、。

20、如上所述的抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用。

21、如上所述的抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療結(jié)腸癌藥物中的應(yīng)用。

22、如上所述的抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療乳腺癌和三陰性乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

23、如上所述的抗腫瘤肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

24、本發(fā)明取得的優(yōu)點(diǎn)和積極效果為：

25、1、本發(fā)明首次合成肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物及其藥學(xué)可接受的鹽，并發(fā)現(xiàn)該類化合物具有良好的抗腫瘤活性，能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，在體外能夠顯著抑制肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖活性，并能夠抑制腫瘤細(xì)胞的橫向和縱向遷移能力。因此，本發(fā)明所合成的偶聯(lián)物在抗腫瘤新藥方面具有良好的應(yīng)用前景，創(chuàng)新性突出。

26、2、本發(fā)明方法的反應(yīng)步驟操作簡便，原料與試劑廉價易得，適合大規(guī)模生產(chǎn)和開發(fā)。

27、3、本發(fā)明方法中的部分化合物制備成鹽酸鹽，水溶性提高，脂水分配系數(shù)得到改善，具有良好的成藥潛力。

28、4、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)肉桂基哌嗪白藜蘆醇偶聯(lián)物及其鹽酸鹽不僅能夠抑制肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖，而且能夠抑制肝癌和三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移，目前臨床應(yīng)用中尚缺乏治療三陰性乳腺癌的小分子藥物，因此，本發(fā)明具有良好的市場應(yīng)用前景。