本發(fā)明涉及基因工程，具體地說，涉及一種cd33阻斷性抗體和應用。

背景技術：

1、早在20世紀初，paul?ehrlich就提出了“魔法子彈”的概念，這可以看作是adc（抗體偶聯(lián)藥物）的早期構想。然而，直到20世紀50年代，mathe首次將抗鼠白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯(lián)用于白血病的治療，才拉開了adc研究的序幕。

2、cd33是一種在造血細胞中表達的膜糖蛋白，是67kd的糖基化跨膜蛋白，屬于siglec家族。在交聯(lián)或者配體結合后激活，介導抑制信號，調節(jié)細胞內鈣動員、細胞粘附、白血病細胞凋亡、髓系細胞成熟和細胞因子的產生等，與某些血液腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關。

3、2000年，cd33抗體耦聯(lián)藥物gemtuzumab?ozogamicin?(go)由人源化抗cd33單抗與dna嵌入劑calicheamicin?(clm)形成，成為首個被美國fda批準的adc藥物，用于治療cd33陽性的急性髓性白血?。╝ml）。然而，由于上市后的iii期研究顯示與傳統(tǒng)化療相比，并未顯著提高治療效果，并且存在嚴重的安全性問題，go于2010年退出市場。

4、抗cd33單克隆抗體（如gemtuzumab?ozogamicin）最早用于急性髓系白血病（aml）治療。其抗體耦聯(lián)藥物（adcs）則結合了cd33抗體和細胞毒素，目的是實現(xiàn)更精準的治療效果。cd33抗體克隆10c8則可以用于治療乙型肝炎。

5、小細胞肺癌（sclc）和結直腸神經內分泌癌（lcnec）的治療面臨著多重困境。sclc以其高度惡性、快速進展和早期轉移而著稱，導致治療選擇有限，預后通常較差。盡管對初次治療較為敏感，但sclc患者往往迅速產生耐藥性，使得二線及后續(xù)治療的療效受限。此外，sclc的治療還面臨著藥物安全性的挑戰(zhàn)，尤其是免疫療法可能引發(fā)的副作用，如肺炎和結腸炎。

6、對于結直腸神經內分泌癌，由于其罕見性，治療策略缺乏大規(guī)模的臨床試驗支持，通常參考sclc和非小細胞肺癌（nsclc）的治療方案，但效果并不理想。此外，lcnec的異質性導致治療反應的預測變得復雜，且晚期或轉移性lcnec的治療選擇十分有限，通常以化療為主。

7、因此，探索一種高特異性的單克隆抗體，使其能夠用于制備安全、有效且特異性強地治療小細胞肺癌和結直腸神經內分泌癌的藥物，成為一個亟需解決的問題。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種cd33阻斷性抗體，以阻斷cd33的免疫抑制作用。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的：

2、第一方面，本發(fā)明提供了一種cd33阻斷性抗體，所述cd33阻斷性抗體為hzab_1或hzab_2；

3、所述hzab_1包括重鏈和輕鏈；重鏈包括重鏈可變區(qū)，重鏈可變區(qū)的三個互補決定區(qū)分別為：

4、cdr1：gfslisyh（seq?id?no.5）；

5、cdr2：iytngsa（seq?id?no.6）；

6、cdr3：vrgidl（seq?id?no.7）；

7、和/或，輕鏈包括輕鏈可變區(qū)，輕鏈可變區(qū)的三個互補決定區(qū)分別為：

8、cdr1：qsvynnhd（seq?id?no.8）；

9、cdr2：yas；

10、cdr3：lgvydddadta（seq?id?no.9）；

11、所述hzab_2包括重鏈和輕鏈，重鏈包括重鏈可變區(qū)，重鏈可變區(qū)的三個互補決定區(qū)分別為：

12、cdr1：gidlstns（seq?id?no.10）；

13、cdr2：iggsgst（seq?id?no.11）；

14、cdr3：arlwdf（seq?id?no.12）；

15、和/或，輕鏈包括輕鏈可變區(qū)，輕鏈可變區(qū)的三個互補決定區(qū)分別為：

16、cdr1：qsvygnne（seq?id?no.13）；

17、cdr2：kas；

18、cdr3：syitddf（seq?id?no.14）。

19、作為本發(fā)明的一些具體實施方式，所述hzab_1的重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seqid?no.1所示；

20、和/或，所述hzab_1的輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no.2所示。

21、作為本發(fā)明的一些具體實施方式，所述hzab_2的重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seqid?no.3所示；

22、和/或，所述hzab_2的輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no.4所示。

23、作為本發(fā)明的一些具體實施方式，所述cd33阻斷性抗體由重組cd33蛋白免疫獲得，

24、所述重組cd33蛋白的氨基酸序列如seq?id?no.15所示。

25、作為本發(fā)明的一些具體實施方式，所述重組cd33蛋白包含如seq?id?no.17所示的cd33蛋白，以及如seq?id?no.16所示氨基酸序列的flag標簽。

26、第二方面，本發(fā)明提供了一種cd33阻斷性抗體在制備治療結直腸癌藥物中的應用。

27、本發(fā)明還提供了一種cd33阻斷性抗體在制備治療小細胞肺癌藥物中的應用。

28、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

29、（1）本發(fā)明提供了高親和力和高特異性針對于cd33的阻斷性抗體，對于cd33蛋白具有特異性阻斷作用；

30、（2）本發(fā)明提供的cd33阻斷性抗體，能夠提高巨噬細胞對結直腸神經內分泌癌細胞和小細胞肺癌細胞的吞噬效率，減緩結直腸神經內分泌癌和小細胞肺癌的進展，抑制結直腸癌神經內分泌癌細胞和小細胞肺癌細胞在體內的生長。

技術特征：

1.一種cd33阻斷性抗體，其特征在于，所述cd33阻斷性抗體為hzab_2；

2.根據(jù)權利要求1所述的cd33阻斷性抗體，其特征在于，所述hzab_2的重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no.3所示；

3.一種如權利要求1或2所述的cd33阻斷性抗體在制備治療結直腸癌藥物中的應用。

4.一種如權利要求1或2所述的cd33阻斷性抗體在制備治療小細胞肺癌藥物中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開了一種CD33阻斷性抗體，為HZAB_1或HZAB_2；HZAB_1重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.1所示；HZAB_1輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.2所示；HZAB_2重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.3所示；HZAB_2輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.4所示。HZAB_1和HZAB_2抗體能夠提高巨噬細胞對結直腸神經內分泌癌細胞和小細胞肺癌細胞的吞噬效率，減緩結直腸神經內分泌癌和小細胞肺癌的進展。

技術研發(fā)人員：朱鶴,陳新宇,張凱
受保護的技術使用者：上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/6