本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥，具體涉及靶向細菌脂蛋白轉(zhuǎn)運蛋白lolcde的苯并咪唑類衍生物、組合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、革蘭氏陰性菌，例如肺炎克雷伯菌，它們堪稱醫(yī)學(xué)的噩夢，這些病原菌具有很強的適應(yīng)能力、毒性，以及快速產(chǎn)生抗藥性的能力，只有極少數(shù)抗生素能消滅它們，然而這些抗生素同時也會破壞對人體有益的腸道細菌。此外，多重耐藥細菌引起的感染性疾病已成為一項重要的全球健康危機。細菌通過各種機制（如基因突變、水平基因轉(zhuǎn)移和生物膜形成）不斷進化并獲得耐藥性。這些病原體日益削弱現(xiàn)有抗生素的有效性，迫切需要開發(fā)新型抗生素。革蘭氏陰性菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌、耐碳青霉烯類藥物鮑曼不動桿菌、耐第三代頭孢菌素腸桿菌以及耐碳青霉烯類藥物腸桿菌等。革蘭氏陰性菌具有與生俱來的不對稱內(nèi)外膜系統(tǒng)，可以選擇性的透過營養(yǎng)物質(zhì)和屏蔽抗生素藥物。

2、“l(fā)olcde”是一類僅存在于革蘭氏陰性菌且對細菌生存極其重要的蛋白質(zhì)，抑制該蛋白的功能，細菌將無法存活。近些年相繼發(fā)現(xiàn)了一系列靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的小分子化合物（lolamicin、abaucin）和多肽（zosurabalpin、darobactin），

3、（lolamicin），（abaucin）

4、這類物質(zhì)展現(xiàn)出較好的抑菌活性和安全性，可以廣譜殺死對多種抗生素具有抗藥性的革蘭氏陰性菌，而不會破壞腸道菌群。這些研究成果進一步表明，革蘭氏陰性菌內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器作為新型抗生素靶標(biāo)的有效性。但目前靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的小分子化合物還非常有限，亟需提供更多靶向且抑菌活性更優(yōu)的小分子化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題：

2、本發(fā)明設(shè)計提供一些全新的靶向革蘭氏陰性菌內(nèi)膜脂蛋白定位機器（lolcde）且具有抑菌活性的小分子化合物，為革蘭氏陰性菌特異性抗菌治療提供一種新的途徑。

3、技術(shù)方案：

4、一方面，本發(fā)明提供一類靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的苯并咪唑類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示：

5、，

6、式中，r選自：。

7、在本發(fā)明的一種實施方式中，藥學(xué)上可接受的鹽包括無機鹽或有機鹽；其中，無機鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽；有機鹽選自：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽。

8、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述苯并咪唑類衍生物的結(jié)構(gòu)具體如下：

9、。

10、另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有上述苯并咪唑類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥用輔料。

11、在本發(fā)明的一種實施方式中，藥用輔料包括如下任意一種或多種：溶劑、拋射劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、ph值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑。

12、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物組合物還包括藥用載體，藥物載體選自微囊、微球、納米粒和脂質(zhì)體。

13、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物組合物的劑型包括：注射液、注射用凍干粉針、混懸劑、植入劑、栓塞劑、膠囊劑、片劑、丸劑和口服液。

14、再一方面，本發(fā)明還提供上述苯并咪唑類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備革蘭氏陰性菌特異性抗生素藥物中的用途。

15、有益效果：

16、一方面，本發(fā)明這些苯并咪唑類衍生物還具有顯著的抑菌活性，最小抑菌濃度可低至8?μg/ml；另一方面，本發(fā)明這些苯并咪唑類衍生物還能夠與靶蛋白lolcde具有顯著的親和力，從而有效實現(xiàn)靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器。本發(fā)明結(jié)合上述兩方面，為革蘭氏陰性菌特異性抗菌治療提供一種新的途徑。

技術(shù)特征：

1.一類靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的苯并咪唑類衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下所示：

2.權(quán)利要求1所述的一類靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的苯并咪唑類衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，藥學(xué)上可接受的鹽為無機鹽，所述無機鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽。

3.權(quán)利要求1所述的一類靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的苯并咪唑類衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，藥學(xué)上可接受的鹽為有機鹽，所述有機鹽選自：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽。

4.一種藥物組合物，其特征在于，其含有權(quán)利要求1-3任一項所述的一類靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的苯并咪唑類衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥用輔料。

5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，藥用輔料包括如下任意一種或多種：溶劑、拋射劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、ph值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑。

6.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥用載體，藥物載體選自微囊、微球、納米粒和脂質(zhì)體。

7.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型包括：注射液、注射用凍干粉針、混懸劑、植入劑、栓塞劑、膠囊劑、片劑、丸劑和口服液。

8.權(quán)利要求1-3任一項所述的苯并咪唑類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備革蘭氏陰性菌特異性抗生素藥物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了靶向細菌脂蛋白轉(zhuǎn)運蛋白LolCDE的苯并咪唑類衍生物、組合物及其用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的一類靶向革蘭氏內(nèi)外膜關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的苯并咪唑類衍生物，其結(jié)構(gòu)為。本發(fā)明苯并咪唑類衍生物具有顯著的抑菌活性，最小抑菌濃度可低至8μg/mL；同時能夠與靶蛋白LolCDE有親和力，為革蘭氏陰性菌特異性抗菌治療提供一種新的途徑。

技術(shù)研發(fā)人員：董浩浩,歐陽亮,唐曉迪,張樂樂,龐潔
受保護的技術(shù)使用者：四川大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6