本發(fā)明涉及噻唑類化合物的合成領(lǐng)域，進(jìn)一步地說，是涉及一種2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物及其合成方法。

背景技術(shù)：

1、噻唑烷（四氫噻唑）是廣泛存在于天然和生物活性化合物中的多功能五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)。硫的存在顯著增強(qiáng)了噻唑烷的藥理特性，使其成為合成有價(jià)值有機(jī)化合物的重要載體。此外，噻唑烷類化合物作為農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體，對(duì)于其合成研究也一直不斷。

2、據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，目前有很多合成噻唑烷類雜環(huán)化合物的方法。這些方法大多以異硫氰酸酯、硫脲、二硫化碳、1,4-二硫-2,5-二醇為原料合成噻唑烷類化合物。

3、甲基四氫噻唑衍生物是噻唑烷類化合物中一類。目前公開的甲基四氫噻唑衍生物的種類較少。而且，甲基四氫噻唑類化合物的合成方法比較少，目前公開的方法僅有一種：半胱胺鹽酸鹽與醛或酮反應(yīng)合成。其中與醛反應(yīng)，如乙醛，合成的產(chǎn)物為2-甲基四氫噻唑，與酮反應(yīng)，如丙酮，合成的產(chǎn)物為2，2-二甲基四氫噻唑。該種合成方法中底物半胱胺鹽酸鹽可拓展的范圍比較有限。參考文獻(xiàn)：tetrahedron?64?(2008)?3691-3700；?tetrahedronletters?41?(2000)?3381–3384；?bulletin?de?la?societe?chimique?de?france(1967),10,3637-3639）。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為豐富甲基四氫噻唑類化合物的種類，本發(fā)明合成了2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物并提供了一種2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法。

2、本發(fā)明，在堿存在的條件下，以碳化鈣（cac2）、硫化氫（h2s）和炔丙基胺類化合物為主要原料進(jìn)行反應(yīng)；利用碳化鈣作為固體炔源，通過硫化氫解聚碳化鈣釋放乙炔氣體，利用乙炔氣體與炔丙基胺類化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而合成了2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物。

3、本發(fā)明目的之一在于提供一種2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物。

4、所述2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物是指包含2,4,4-三甲基四氫噻唑結(jié)構(gòu)的一類化合物。所述2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的結(jié)構(gòu)式如式（?。┧尽?/p>

5、（?。?/p>

6、式（ⅰ）中，r1選自噻吩基、吡啶基、萘基、苯基、取代的苯基；

7、所述取代的苯基，其取代基選自鹵素、三氟甲基、羥基、c1-8烴基、c1-8烴氧基中的一種以上，其取代基的數(shù)量為一個(gè)以上，其取代基的位置為任意位置。當(dāng)取代基的個(gè)數(shù)為兩個(gè)時(shí)，取代基的位置可以為鄰位、間位或?qū)ξ弧?/p>

8、r1中，c1-8烴基包括但不限于c1-8烷基、并苯基、烷基取代的并苯基等。

9、r1中，c1-8烴氧基包括但不限于c1-8烷氧基、c6-8芳香烴基氧基。

10、所述c1-8烷基、c1-8烷氧基中涉及的烷基，為碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6、7、8的烷基，可以為直鏈烷基，也可以為支鏈烷基；本發(fā)明沒有特別的限制。

11、根據(jù)本發(fā)明公開的實(shí)施例，所述2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物可以為：

12、5-亞芐基-2,4,4-三甲基噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

13、2,4,4-三甲基-5-（4-甲基亞芐基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

14、2,4,4-三甲基-5-（4-甲氧基亞芐基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

15、2,4,4-三甲基-5-（4-氯亞芐基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

16、2,4,4-三甲基-5-（4-碘亞芐基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

17、2,4,4-三甲基-5-（4-三氟甲基亞芐基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

18、2,4,4-三甲基-5-（1-萘基亞甲基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

19、2,4,4-三甲基-5-（2-吡啶基亞甲基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為、

20、2,4,4-三甲基-5-（3-噻吩基亞甲基）噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式為。

21、本發(fā)明的目的之二在于提供一種發(fā)明目的之一所述2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法。

22、一種2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法，包括：在密閉環(huán)境中，在堿存在下，碳化鈣、硫化氫與炔丙基胺類化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。

23、所述炔丙基胺類化合物是指包含炔丙基胺結(jié)構(gòu)的一類化合物。所述炔丙基胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如式（ⅱ）所示。

24、（ⅱ）

25、式（ⅱ）中，r1選自噻吩基、吡啶基、萘基、苯基、取代的苯基；

26、所述取代的苯基，其取代基選自鹵素、三氟甲基、羥基、c1-8烴基、c1-8烴氧基中的一種以上，其取代基的數(shù)量為一個(gè)以上，其取代基的位置為任意位置。當(dāng)取代基的個(gè)數(shù)為兩個(gè)時(shí)，取代基的位置可以為鄰位、間位或?qū)ξ弧?/p>

27、r1中，c1-8烴基包括但不限于c1-8烷基，并苯基、烷基取代的并苯基等。

28、r1中，c1-8烴氧基包括但不限于c1-8烷氧基、c6-8芳香烴基氧基。

29、所述c1-8烷基、c1-8烷氧基中涉及的烷基，為碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6、7、8的烷基，可以為直鏈烷基，也可以為支鏈烷基；本發(fā)明沒有特別的限制。

30、式（ⅱ）中的r1與式（?。┲械膔1相同，式（?。┲械膔1來自式（ⅱ）中的r1。即，所選用的炔丙基胺類化合物不同，獲得的2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物不同；2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物由所選用的炔丙基胺類化合物決定。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)所要制備的2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物選擇合適的炔丙基胺類化合物。

31、根據(jù)本發(fā)明公開的實(shí)施例，所述炔丙基胺類化合物選自：

32、2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

33、4-（4-甲基苯基）-2-甲基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

34、4-（4-甲氧基苯基）-2-甲基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

35、4-（4-氯苯基）-2-甲基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

36、4-（4-碘苯基）-2-甲基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

37、4-（4-三氟甲基苯基）-2-甲基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

38、2-甲基-4-萘基-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

39、2-甲基-4-（2-吡啶基）-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為；

40、2-甲基-4-（3-噻吩基）-3-丁炔-2-胺，其結(jié)構(gòu)式為。

41、此時(shí)，所述制備的2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物相應(yīng)為5-亞芐基-2,4,4-三甲基噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（4-甲基亞芐基）噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（4-甲氧基亞芐基）噻唑烷）、2,4,4-三甲基-5-（4-氯亞芐基）噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（4-碘亞芐基）噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（4-三氟甲基亞芐基）噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（1-萘基亞甲基）噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（2-吡啶基亞甲基）噻唑烷、2,4,4-三甲基-5-（3-噻吩基亞甲基）噻唑烷。

42、所述炔丙基胺類化合物可以采用現(xiàn)有方法進(jìn)行制備。例如，可以參考文獻(xiàn)：orglett.?2014,?16,?2430?2433.；acs?sustainable?chem.?eng.?2022,?10,?3,?1214–1219）。根據(jù)本發(fā)明公開的實(shí)施例，所述炔丙基胺類化合物的其中一種制備方法包括：在氮?dú)庀孪騮hf/et3n溶液（5ml，thf與et3n的體積比為4：1）中加入cui（0.20?mmol）、pdcl2（pph3）2（0.10?mmol）和芳基碘類化合物（5.5?mmol），然后加入2-甲基-3-丁炔-2-胺（5.0mmol），將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入飽和nh4cl水溶液，然后用et2o萃取三次。合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法（pe/ea/et3n=2/1/1%）純化，最后獲得相應(yīng)的炔丙基胺類化合物。

43、所述堿的作用為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)率。所述堿可以在在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述堿可以選自1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯（tbd）、碳酸銫（cs2co3）、叔丁醇鉀（ t-buok）、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（dbu）、四甲基胍（tmg）、氫氧化鈉（naoh）、三乙胺（et3n）中的至少一種，更優(yōu)選為tbd、cs2co3、 t-buok中的至少一種。

44、所述有機(jī)溶劑可以在較寬的范圍內(nèi)選擇，沒有特別的限制?？梢赃x用有機(jī)合成領(lǐng)域常用的有機(jī)溶劑，具體的，所述有機(jī)溶劑可以為極性非質(zhì)子溶劑。作為優(yōu)選方案，所述有機(jī)溶劑選自n-甲基吡咯烷酮（nmp）、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、n,?n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜（dmso）、1，4-二氧六環(huán)中的至少一種，更優(yōu)選為n-甲基吡咯烷酮（nmp）、二甲基亞砜（dmso）中的至少一種。

45、所述有機(jī)溶劑的用量可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述有機(jī)溶劑與所述炔丙基胺類化合物的用量比為0.5-15ml：1mmol；即，相對(duì)于0.2mmol炔丙基胺類化合物，所述有機(jī)溶劑的用量可以為0.1-3ml。

46、所述炔丙基胺類化合物與碳化鈣、h2s的摩爾比可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述炔丙基胺類化合物與碳化鈣、h2s的摩爾比可以為1：（1-6）：（2-9），更優(yōu)選為1：（2-4）：（2-6）。

47、所述炔丙基胺類化合物與堿的摩爾比可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述炔丙基胺類化合物與堿的摩爾比為1：（0.25-2），優(yōu)選為1：（0.5-1），例如可以為1與0.3、0.4、0.5，以及任意兩數(shù)值或者任意兩數(shù)值的任意區(qū)間之比。

48、所述反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述反應(yīng)溫度為80-150℃，優(yōu)選為110-120℃。

49、所述反應(yīng)時(shí)間可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述反應(yīng)時(shí)間為1-6h，優(yōu)選為3-5h。

50、所述2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法還可以加入銅鹽。

51、一種2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法，包括：在密閉環(huán)境中，在堿和銅鹽存在下，碳化鈣、硫化氫與炔丙基胺類化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。

52、所述銅鹽包含+1價(jià)銅鹽或+2價(jià)銅鹽銅。所述銅鹽可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述銅鹽選自cui、cucl、cubr、cu2o、cucl2、cuo中的至少一種，例如cui。

53、所述炔丙基胺類化合物與銅鹽的摩爾比可以在較寬的范圍內(nèi)選擇。作為優(yōu)選方案，所述炔丙基胺類化合物與銅鹽的摩爾比可以為1：（0.1-3），優(yōu)選1：（1-3），例如1：1。

54、所述2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法，可以包括以下步驟：

55、在反應(yīng)釜中加入炔丙基胺類化合物、堿、溶劑、研磨好的碳化鈣，可選地加入銅鹽，密閉反應(yīng)釜，通入h2s氣體，加熱至反應(yīng)溫度，攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，萃取、洗滌，將有機(jī)層干燥后減壓除去溶劑得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物。

56、根據(jù)本發(fā)明公開的實(shí)施例，一種式（i）所示2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的合成方法包括：在反應(yīng)釜中加入式（ⅱ）所示炔丙基胺類化合物、堿、溶劑、研磨好的碳化鈣，可選地加入銅鹽密，閉反應(yīng)釜，通入h2s氣體，加熱至100～120℃，攪拌條件下反應(yīng)3-5h，待反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層干燥后減壓除去溶劑得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到式（i）所示2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物；所述炔丙基胺類化合物與碳化鈣、h2s、堿、銅鹽的摩爾比為1：（1-6）：（2-9）：（0.25-2）：（0.1-3），優(yōu)選為1：（2-4）：（2-6）：（0.5-1）：（1-3）。

57、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：

58、1、本發(fā)明的合成方法使用安全、穩(wěn)定、易得的碳化鈣作為反應(yīng)原料；使用h2s解聚碳化鈣，不僅可以解決h2s導(dǎo)致的環(huán)境污染，還可以將h2s合理運(yùn)用，避免硫資源的浪費(fèi)。

59、2、本發(fā)明的合成方法，在密閉環(huán)境中進(jìn)行，除了通入硫化氫產(chǎn)生的壓力及反應(yīng)過程中生成的氣體產(chǎn)生的壓力，無需額外加壓，無需耐高壓設(shè)備，有效降低了爆炸風(fēng)險(xiǎn)，能夠在較溫和的條件下合成2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物。

60、3、本發(fā)明的合成方法簡(jiǎn)單除反應(yīng)原料外，無需過渡金屬催化，只需在堿的作用下即可高產(chǎn)率地合成目標(biāo)化合物。

61、4、本發(fā)明的合成方法對(duì)于合成2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物均具有很強(qiáng)的底物適用性，產(chǎn)率較高。

62、5、本發(fā)明的合成方法，通過調(diào)控具體的反應(yīng)條件（用量、摩爾比、溫度、時(shí)間），可以調(diào)控2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物的產(chǎn)率。

63、綜上，本發(fā)明采用h2s解聚碳化鈣合成2,4,4-三甲基四氫噻唑衍生物，其中使用了安全穩(wěn)定易得的碳化鈣為原料，無需過渡金屬催化和耐高壓設(shè)備，且將有毒有害的h2s氣體進(jìn)行了合理運(yùn)用。本發(fā)明的合成方法“原子經(jīng)濟(jì)性”和“綠色化學(xué)”優(yōu)勢(shì)更突出。