本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類取代噻唑烷二酮類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥是一種由異常細(xì)胞不受控制地增殖和擴(kuò)散而引起的疾病。這些異常細(xì)胞可以入侵體內(nèi)周圍組織和器官，甚至可以轉(zhuǎn)移到其他部位，形成癌癥。癌癥可以發(fā)生在任何組織或器官，包括皮膚、肺、乳腺、胃、肝、結(jié)腸等，其癥狀取決于癌癥的類型和部位，常見癥狀包括異常腫塊、持續(xù)性疼痛、消瘦、乏力、貧血、發(fā)熱等。早期發(fā)現(xiàn)和治療可以提高癌癥的治愈率和生存率。癌癥是當(dāng)今世界上最難攻克的疾病之一，由于因癌癥去世的人數(shù)在逐年增加，因此，癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移機(jī)制研究，癌癥治療藥物的研發(fā)一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。癌癥的發(fā)病原因有很多，除個(gè)體遺傳因素外，年齡、飲食習(xí)慣、生活環(huán)境等都與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。診斷癌癥通常需要進(jìn)行組織活檢、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等。治療癌癥的方法包括手術(shù)治療、放射治療、化療、靶向治療、免疫療法等。

2、鞘脂是真核細(xì)胞生物膜中普遍存在的成分，鞘脂及其代謝產(chǎn)物參與許多重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中鞘氨醇激酶（sphks）可以催化鞘氨醇（sph）生成鞘氨醇1磷酸（s1p），鞘氨醇-1-磷酸（s1p）調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖和分化以及免疫細(xì)胞運(yùn)輸。sphks有兩種亞型，sphk1與sphk2，由不同的基因表達(dá)，結(jié)構(gòu)上具有高度同源性，但其組織定位、功能不同，sphk1在肝、腎、肺、心、脾、腦和骨骼肌中廣泛表達(dá)，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)被一些刺激因子作用時(shí)，sphk1需要轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜上才能被激活，催化sph磷酸化形成s1p，進(jìn)而通過自分泌或旁分泌的方式激活五種g蛋白偶聯(lián)受體（s1pr1?-5），從而介導(dǎo)s1p的多種生理作用，如淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸和血管張力的調(diào)節(jié)等。?sphk2主要存在于肝臟和心臟中，位于線粒體、細(xì)胞核和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，可以抑制dna合成并調(diào)節(jié)組蛋白去乙?；福╤dac）的活性，其在炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及在直腸、胃、腎、結(jié)腸、子宮、卵巢、乳腺和肺的腫瘤中高表達(dá)。

3、人源sphk1蛋白含有384個(gè)氨基酸殘基，包含9個(gè)α螺旋和17個(gè)β折疊。具有n-末端結(jié)構(gòu)域（n-terminal?domain,?ntd）和c-末端結(jié)構(gòu)域（c-terminal?domain,?ctd），在兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中間含有atp催化位點(diǎn)。?sphk2的蛋白結(jié)構(gòu)還沒有解析出來，針對(duì)sphk2設(shè)計(jì)的代表性化合物有abc?294640,?slr080811,?k145等。k145中文名稱為3-(2-氨基-乙基)-5-[3-(4-丁氧基-苯基)-亞丙基]-噻唑烷-2,4-二酮，為最具有代表性的sphk2抑制劑之一，其對(duì)sphk2的ic50達(dá)到4.30?μm，通常作為工具藥使用。pf-543是公開的人sphk1的最有效的抑制劑。輝瑞公司通過高通量篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管其具有理想的體外活性，但化合物半衰期短、代謝穩(wěn)定性低或體內(nèi)總體藥代動(dòng)力學(xué)特征差的指標(biāo)，限制了其作為臨床藥物的開發(fā)，目前常使用pf-543作為sphk1的陽性工具藥使用?；衔飇145包括含氮的極性頭部，苯環(huán)中間連接鏈和疏水尾部，本研究以k145為先導(dǎo)化合物，通過優(yōu)化疏水尾部合成了一系列新型化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類取代噻唑烷二酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑合物、其藥物組合物以及其在制備預(yù)防和/或治療sphk2介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。

2、為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供如通式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、式(i)

6、其中，r為

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,。

8、優(yōu)選的，所述r為：

9、,,,,,,,。

10、更優(yōu)選的，所述r為：

11、,,,,,,。

12、如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但并不限于：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機(jī)酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。

13、另一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級(jí)的烷醇銨鹽以及其它藥學(xué)上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、叔丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、賴氨酸形成的胺鹽。

14、術(shù)語“溶劑合物”指本發(fā)明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。

15、本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供第一方面所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，本發(fā)明的通式（i）化合物可用下述方法制備：

16、

17、其中，r為

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,。

19、噻唑烷二酮與 n-boc-溴乙胺反應(yīng)得中間體2-(2,4-二氧雜噻唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯（3），對(duì)羥基苯丙酸乙酯與鹵代烴或磺酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到取代的苯丙酸甲酯，經(jīng)二異丁基氫化鋁（dibal-h）還原成醛，生成的醛與中間體3發(fā)生縮合，所得產(chǎn)物經(jīng)三氟乙酸處理得目標(biāo)化合物。

20、本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物的藥物組合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

21、本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發(fā)明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發(fā)明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個(gè)膠囊或藥片。

22、“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

23、所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。

24、本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內(nèi)、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、和局部給藥。

25、用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

26、固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

27、用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。

28、除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

29、除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

30、用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

31、用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。

32、本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)聯(lián)合給藥。

33、本發(fā)明治療方法可以單獨(dú)施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯(lián)用。

34、使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優(yōu)選50～1000mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。

35、本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述藥物組合物在治療制備預(yù)防和/或治療sphk2介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

36、所述sphk2介導(dǎo)的疾病包括癌癥、炎癥性疾病、缺血再灌注損傷、腎纖維化、阿爾茨海默病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病。

37、所述癌癥包括直腸癌、胃癌、腎癌、結(jié)腸癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤。

38、優(yōu)選的，所述癌癥為結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌。

39、有益技術(shù)效果：

40、（1）本發(fā)明合成的化合物在濃度為10?μm時(shí)，?對(duì)sphk1的抑制率弱于陽性對(duì)照藥pf-543，但多數(shù)化合物對(duì)sphk2的抑制率優(yōu)陽性對(duì)照藥k14，即設(shè)計(jì)合成的化合物對(duì)sphk2具有理想的抑制活性，并表現(xiàn)出對(duì)sphk2的理想選擇性。

41、（2）本發(fā)明中，化合物q5、q19、q20、q24、q25、q28、q32對(duì)sphk2的ic50均小于10μm，具有進(jìn)行抗腫瘤作用研究的價(jià)值。q5,?q19,?q20,?q24,?q25,?q28,?q32這7個(gè)化合物，對(duì)lovo、ht-29腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用優(yōu)于陽性對(duì)照藥奧沙利鉑；化合物q5,?q20,?q24,?q25,q28對(duì)sw480腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用優(yōu)于陽性對(duì)照藥奧沙利鉑；化合物對(duì)q5,?q19,?q24,q25,?q28對(duì)sw620腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用優(yōu)于陽性對(duì)照藥奧沙利鉑，為體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)、成藥性研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，是進(jìn)行藥物開發(fā)的理想化合物。