專(zhuān)利名稱(chēng):氨基酸消旋方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸的一種消旋方法，具體地說(shuō)是使用化學(xué)方法產(chǎn)生外消旋的DL-氨基酸。
背景技術(shù)：
所謂消旋是指旋光性化合物發(fā)生部分構(gòu)型變化，轉(zhuǎn)變成沒(méi)有旋光性的立體異構(gòu)體的過(guò)程。氨基酸是重要的手性化合物，具有天然的L型和非天然D型兩種構(gòu)型，在一定條件下，某一構(gòu)型全部或部分轉(zhuǎn)化成外消旋體(DL型)的過(guò)程稱(chēng)為氨基酸的消旋作用。L-氨基酸是一種天然氨基酸，即通常所說(shuō)的人體必須的氨基酸，其性能很早就已被人們所認(rèn)識(shí)，迄今在醫(yī)藥、食品、化工等領(lǐng)域有著相當(dāng)廣泛的應(yīng)用。隨著近些年來(lái)科學(xué)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在過(guò)去認(rèn)為無(wú)用的D-氨基酸，生命活動(dòng)和藥物制備中具有L-氨基酸所不能替代的作用。非天然的D-氨基酸已成為一類(lèi)特別有用的手性源，以其作為手性前體可以合成一系列具有特殊功效的手性藥物。
在工業(yè)生產(chǎn)中，運(yùn)用L-氨基酸消旋來(lái)制備DL-氨基酸，再經(jīng)拆分是獲取D-氨基酸單一對(duì)映體的重要途徑。對(duì)于L-氨基酸，我國(guó)有大量的生產(chǎn)，來(lái)源廣泛，因此消旋技術(shù)非常關(guān)鍵。即使利用化學(xué)合成的DL氨基酸，再經(jīng)拆分獲取D-氨基酸單一對(duì)映體的的工藝過(guò)程，為了提高原料的利用率，拆分后的L-氨基酸仍需消旋后再進(jìn)一步利用，因此研究開(kāi)發(fā)實(shí)用的氨基酸消旋方法意義重大。
目前國(guó)內(nèi)、外存在的氨基酸消旋研究情況如下文獻(xiàn)(方百盈，馮大炎.必須氨基酸消旋化理論的研究與營(yíng)養(yǎng)蛋白科學(xué)[J].1997，18(8)12-17)對(duì)氨基酸進(jìn)行了堿性條件下加熱消旋，大多數(shù)氨基酸消旋率在10-50％之間。
文獻(xiàn)(Sasaji I.，et al.US 3213106，1965)在封閉的管中，150～250℃和水一起加熱對(duì)12種氨基酸進(jìn)行消旋實(shí)驗(yàn)，大多數(shù)氨基酸發(fā)生了不同程度的消旋。文獻(xiàn)(Yamada Y，Hongo C，Yoshioka R..Method for the racemization ofoptically active amino acid[J].J Org Chem.1983，48843-846.)有機(jī)酸中，在醛催化劑作用下消旋。
CN1034183C提出一種用?；被嵬庀?，在PH接近中性水平時(shí)僅外消旋N-酰基-α-氨基酸，其與D或L?；被饷附Y(jié)合應(yīng)用使DL-酰基-α一氨基羧生產(chǎn)旋光D或L-α氨基酸。該方法使用二種酶，由于酶的專(zhuān)一性和容易失去活性，難以普遍應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)目前氨基酸各種消旋方法的缺陷，研究開(kāi)發(fā)一種化學(xué)消旋方法，使具光學(xué)活性的氨基酸成為外消旋的DL-氨基酸。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是，氨基酸消旋方法，將L-氨基酸溶于乙酸溶劑中，加入乙酸酐，加熱發(fā)生酰化，生成消旋的酰胺基羧酸，經(jīng)脫?；幚砩蒁L氨基酸
上述反應(yīng)中，消旋反應(yīng)發(fā)生在氨基酰胺化階段，破壞了手性α-碳的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，形成碳負(fù)離子，α-碳負(fù)離子(Csp3)形成后，由于碳原予上電子密度較大，故不穩(wěn)定，易向羰基碳原子轉(zhuǎn)移，共振重排為沒(méi)有手性特征的碳醇構(gòu)型(Csp2)，從而實(shí)現(xiàn)了氨基酸的消旋化。
上述反應(yīng)的R表示脂肪族、芳香族或雜環(huán)族基團(tuán)。如蘇氨酸，纈氨酸，異亮氨酸，賴(lài)氨酸，半胱氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸或脯氨酸等。
上述反應(yīng)中，有機(jī)酸溶劑為無(wú)水乙酸，有機(jī)酸酐為乙酸酐，無(wú)機(jī)酸為鹽酸，堿性溶液為氫氧化鈉溶液。
上述反應(yīng)中，無(wú)水乙酸用量為5～1Oml/g氨基酸，氨基酸與乙酸酐的摩爾比為1∶1～1∶3，加熱酰化溫度為60～110℃。
本發(fā)明的顯著進(jìn)步和有益效果是某些氨基酸，例如酪氨酸，在氨基酸中以化學(xué)方法消旋是比較困難的一種，許多對(duì)其它氨基酸適用的消旋方法用于酪氨酸，都沒(méi)有取得很好的消旋效果。本發(fā)明采用在純乙酸溶劑中乙酸酐?；姆椒?，使L-酪氨酸的消旋率100％。進(jìn)而將該方法應(yīng)用于其它氨基酸，也得到了很好的消旋效果。這一氨基酸消旋的方法具有消旋完全、反應(yīng)速度快、產(chǎn)品收率高、酸酐和有機(jī)酸溶劑可以回收循環(huán)利用、成本低等優(yōu)點(diǎn)，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。該消旋方法對(duì)絕大多數(shù)氨基酸，包括L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-賴(lài)氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸或L-異亮氨酸均適用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml無(wú)水乙酸和22ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至110℃。記錄加熱的初始時(shí)間，10分鐘后體系澄清。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)10分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為30min。
得到的消旋后溶液減壓蒸餾除去溶劑，得到酒紅色粘稠狀物質(zhì)，加入100ml3NHCl溶液，回流兩小時(shí)，使乙?；耆狻Ｓ脷溲趸c溶液調(diào)節(jié)溶液pH值約為3，加活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，繼續(xù)滴加氫氧化鈉溶液至DL-酪氨酸的等電點(diǎn)(pH≈5～6)，過(guò)濾，干燥得到淡黃色的DL-酪氨酸。收率為90％(以原料L-酪氨酸為基準(zhǔn)計(jì)算)。
實(shí)施例二250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml無(wú)水乙酸和22ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至100℃。記錄加熱的初始時(shí)間，40分鐘后，體系澄清。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)10分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為60min。
實(shí)施例三250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml無(wú)水乙酸和22ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間，80分鐘后體系澄清。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)30分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為140min。
實(shí)施例四250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml無(wú)水乙酸和33ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間，70分鐘待體系澄清后。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)10分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為90min。
實(shí)施例五250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml無(wú)水乙酸和15.6ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間，120分鐘待體系澄清后。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)1小時(shí)取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為600min。
實(shí)施例六250ml的三口燒瓶中加入10.36gL-脯氨酸，75ml無(wú)水乙酸和18ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至100℃。記錄加熱的初始時(shí)間，10分鐘后，脯氨酸完全溶解，體系澄清透明，取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)10分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。脯氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為60min。
實(shí)施例七250ml的三口燒瓶中加入16.07gL-蘇氨酸，75ml無(wú)水乙酸和40ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間，20分鐘后體系澄清。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)20分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。蘇氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為80min。
實(shí)施例八250ml的三口燒瓶中加入10.54gL-纈氨酸，50ml無(wú)水乙酸和18ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至90℃。記錄加熱的初始時(shí)間，12分鐘體系澄清。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)10分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。纈氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為32min。
實(shí)施例九250ml的三口燒瓶中加入13.16gL-賴(lài)氨酸，150ml無(wú)水乙酸和27ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至100℃。記錄加熱的初始時(shí)間，5分鐘體系澄清后，記錄溶解所需的時(shí)間。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)20分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。賴(lài)氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為124min。
實(shí)施例十250ml的三口燒瓶中加入17.73gL-苯丙氨酸，100ml無(wú)水乙酸和18ml乙酸酐，攪拌，油浴加熱至60℃。記錄加熱的初始時(shí)間，10分鐘體系澄清。取10ml樣品，用去離子水稀釋到25ml測(cè)其旋光值。此后每過(guò)10分鐘取樣10ml測(cè)其旋光值直至為0。苯丙氨酸達(dá)到100％消旋，所需消旋時(shí)間為60min。
權(quán)利要求
1.氨基酸消旋方法，將L-氨基酸溶于乙酸溶劑中，加入乙酸酐，加熱發(fā)生?；?，生成消旋的酰胺基羧酸；經(jīng)脫?；幚砩蒁L氨基酸 R表示脂肪族、芳香族或雜環(huán)族基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征在于氨基酸與乙酸酐的摩爾比為1∶1-1∶3。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征在于乙酸溶劑用量為5-10ml/g氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征在于加熱?；瘻囟葹?0～110℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是用乙酸酐與氨基酸?；陌被釣長(zhǎng)-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸或L-異亮氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是在100ml無(wú)水乙酸中加入20克L-酪氨酸和22ml乙酸酐，攪拌加熱至110℃，酪氨基酸100％消旋時(shí)間為30分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的氨基酸消旋方法，其特征是將消旋后的N-乙酰酪氨酸減壓蒸餾除去溶劑，加入3N鹽酸溶液，回流2小時(shí)水解乙?；儆脷溲趸c溶液中和至pH值約為3，加活性炭脫色，過(guò)濾液滴加氫氧化鈉溶液至DL酪氨酸等電點(diǎn)pH5～6，再過(guò)濾干燥得DL-酪氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是在75ml無(wú)水乙酸中加入16.07克L-蘇氨酸和40ml乙酸酐，攪拌加熱至80℃，蘇氨酸100％消旋時(shí)間為80分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是在150ml無(wú)水乙酸中加入13.16克的L-賴(lài)氨酸和27ml乙酸酐，攪拌加熱至100℃，賴(lài)氨酸100％消旋時(shí)間為124分鐘。
專(zhuān)利摘要
氨基酸消旋方法，將L-氨基酸溶于乙酸溶劑中用乙酸酐?；?，使L-氨基酸消旋率100%，這種氨基酸消旋方法具有消旋完全，反應(yīng)速度快收率高，酸酐和有機(jī)酸溶劑可以回收循環(huán)利用，具有成本低，實(shí)用價(jià)值高的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的方法對(duì)大多數(shù)氨基酸包括L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-異亮氨酸均有明顯消旋效果。
文檔編號(hào)C07C227/36GKCN1228311SQ200410018050
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2004年4月29日
發(fā)明者何佺, 彭陽(yáng)峰, 胡敏杰, 趙紅亮, 付志強(qiáng), 鄭艷 申請(qǐng)人:何佺導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan