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N,n’-取代亞氨基二碳亞胺酸二酰胺衍生物,含有它的藥物組合物及其用途的制作方法

文檔序號:80166閱讀:524來源:國知局
專利名稱:N,n’-取代亞氨基二碳亞胺酸二酰胺 衍生物,含有它的藥物組合物及其用途的制作方法
本發(fā)明系關于一種N,N’取代不對稱的亞氨基二碳亞胺酸二酰胺,其系衍生自羥基胺和其衍生物,以及其制備方法。
相關的三嗪衍生物(Onori,E.and Majori,G.Recent acquisitions onchemotherapy and chemoprophylaxis of malaria,Ann lst SuperSanita.25659-74)(1989)的吸收不良,當以口服投與時,與用注射治療被瘧疾感染的猴子(aotus)比較起來的效果不彰。相關的三嗪衍生物,必須用注射投與以觀察是否具備與其它已知抗瘧疾藥物相當或更好的活性(Knight,D.J.and Peters,W.The antimalarial activity of N-benzyloxydihydrotriazines.I.Ann.Tropical Med.Parasitol.74393-404(1980)。The antimalarial activity of N-benzyloxydihy-drotriazines.IV Ann.Trop.Med.Parasitol.769-14,Knight,D.J.and Williamson,P.(1982),U.S.Pat.4232022,U.S.Pat.4179562)。另外如此類三嗪被報導在口服投與時的效果很差(Knight,D.J.and Williamson,P.(1982)supra)。
本發(fā)明提供一種以下化學式的新穎藥學活性化合物
以及其互變異構體,例如
以上化學式均包括在通式1中,此處任何化學式應被視為相等且包含其它者。式1中R1為取代或未取代的1到16個碳原子的二價脂肪系基;其中取代基為單取代或多取代,系選自包括碳數(shù)較低烷基,芳基和芳烷基,R3為選自包括與R5相同基,也可與其連接的氮原子形成4到8個碳原子的飽和雜環(huán),R5選自包括取代和未取代的1到10個碳原子烷基,環(huán)烷基和3到8個碳原子的雜環(huán)烷基,其取代基為單取代或多取代,系選自包括碳數(shù)較低烷基,3到8個碳原子的環(huán)烷基,每個環(huán)為4到7個碳原子的單和多碳環(huán)芳基,其中取代基為單取代或多取代,其系選自包括碳數(shù)較低烷基,囟素碳數(shù)較低烷基,3到8個碳原子的環(huán)烷基,碳數(shù)較低烯基,碳數(shù)較低炔基,硝基,碳數(shù)較低烷氧基,碳數(shù)較低烷氧羰基,苯基碳數(shù)較低烷基,苯基,單鹵素苯基,多鹵素苯基,苯氧基,單鹵素苯氧基,多鹵素苯氧基,鹵素,其條件是取代基是在每個環(huán)為4到7個碳原子的單和多碳環(huán)芳基上取代的,R6和R7可為相同或不同,當R6為氫,烷?;蛲檠趸轷;鶗r,也可和與其連接的氮形成一4到8個碳原子的飽和雜環(huán),R7可選自包括與R5相同基,Y為氧或硫,m為0或1,q為0或1,若未另外說明,其中alk字首為直鏈或支鏈,碳數(shù)較低表示1到6個碳原子,未修飾的alk表示1到24個碳原子,其各個互變異構體,其藥學上可接受鹽和加成鹽,其鹽的水合物和加成鹽,以及其單和二酰基衍生物。
咸信此處的化學式和名稱能夠正確的反映重要的化學化合物。然而,本發(fā)明的本質和價值并不部分或全部依上述化學式的理論正確值為準。因此,要了解此處的化學式以及其化學名稱所指的相當化合物,并不能以任何方式對本發(fā)明構成任何限制,包括對任何特定互變異構體或任何特定光學或幾何異構體構成限制。
其中,例如包括上式Ic的化合物
其中Φ為一取代苯基,n為1-4的整數(shù),Y為O或S,R1為(CH2)z,其中z為1-4的整數(shù),R3為異丙基,其互變異構體,非毒性酸加成鹽,或其單或二乙?;苌?。
在本發(fā)明范圍內的化合物包括各種抗微生物和抗寄生物活性,包括抗瘧疾活性,并提供一種新穎藥理學活性。不像現(xiàn)有技術所報導的三嗪衍生物,此處所述母系化合物和其衍生物在口服投與時能夠很快的被吸收,而為高度生物可使用性。
此處揭示一種合成本發(fā)明新穎化合物的方法,其系在一酸觸媒存在下使一適當取代羥基胺,硫代胺或等排(isosteric)胺與一取代二氰二酰胺反應,以形成含有N,N’取代基的二取代亞胺二碳亞酰二酰胺。這些產物然后可進一步被鹽化或反應成另外的二胍(biguanide)中的取代基。
上述取代的羥基胺可依下式合成
上述合成途徑在Yq為O或S且R7為氫,烷酰基或烷氧基烷?;鶗r才可行。然而,當R7系選自R5時,以反應成化合物(VII)然后再到(I)的途徑較佳。
本發(fā)明亦提供保護目標物不受在瘧原蟲屬(Plasmodium sp),分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)感染的方法,其系對易受此類微生物感染目標投與一預防有效劑量的式I化合物。同樣的,本發(fā)明也提供可降低已被前述會造成感染的微生物感染者的感染程度。其系包括對患者投與一有效劑量的式I化合物。
用于前述目的的預防和治療組合物也被提供,其包括一預防或降低感染的有效劑量式I化合物和其藥學上可接受載體。此種組合物可調配成口服投與方式,因為這些化合物和組合物通過這種途徑容易被吸收,特別是制成片劑或膠囊時。
本發(fā)明提供下式具備藥學上活性化合物
其中R1為取代或未取代的1到16個碳原子的二價脂肪族基,合適的較低碳數(shù)烷基,例如甲基,乙基,正丙基,異丙基,異丁基,正戊基,正癸基,或者環(huán)烷基,例如環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基。該取代基為單或多取代的,系選自碳數(shù)較低烷基,例如甲基,乙基,正丙基,異丙基,異丁基,正戊基,正癸基,或環(huán)烷基,例如環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,芳基,合適者為苯基,萘基,四氫萘基,茚滿基,茚基,苯并呋喃,苯并吡喃和芳烷基,例如芐基和苯乙基。
R3系選自與R5相同者,視情況可與其連接的氮形成4到8個碳原子的飽和雜環(huán),例如吡咯烷基,哌啶基或吡咯烷基,R5系選自取代或未取代的1到10個碳原子的烷基,例如甲基,乙基,正丙基,異丙基,異丁基,正戊基,正癸基,或環(huán)烷基,例如環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,芳基,合適者為苯基,萘基,四氫萘基,茚滿基,茚基,苯并呋喃,苯并吡喃基,二苯基,雜環(huán)烷基,例如四氫呋喃基,吡咯烷基,哌啶基和嗎啉基,其中取代基為單-或多取代的,系選自碳數(shù)較低烷基,例如甲基,乙基,正丙基,異丙基,異丁基,正戊基,囟素碳數(shù)較低烷基,例如三氟甲基,或環(huán)烷基,例如環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基,或碳數(shù)較低鏈烯基,例如乙烯基,正丙烯基,異丙烯基,異丁烯基,正戊烯基,低級鏈炔基,如乙炔基,正丙炔基,異丙炔基,異丁炔基,正戊炔基,硝基,碳數(shù)較低烷氧基,例如甲氧基,乙氧基,正丙氧基,異丙氧基,異丁氧基,正戊氧基,碳數(shù)較低烷氧基羰基,例如甲酰氧基,乙酰氧基,丙酰氧基,和丁酰氧基,苯基碳數(shù)較低烷基,例如芐基,苯基,苯氧基,單和多鹵代苯基,單和多鹵代苯氧基,其中鹵素基為氟,氯或溴,可作為上述被命名為芳基的單和多取代基。
R6和R7可為相同或不同,其為氫或烷?;?,合適者為甲酰,乙酰,丙酰和丁酰。視情況需要可與其連接的氮形成4到8個碳原子的飽和雜環(huán),例如吡咯烷基,哌啶基或吡咯烷基。
Y為氧或硫。
m為0或1,q為0或1,其藥學上可接受鹽和其加成鹽以及該鹽和加成鹽的水合物。
同時也包括其單和二?;苌铮线m者為烷?;蚍纪轷;苌?,例如乙酰基和芐基衍生物。
本發(fā)明的式I化合物可藉著多種合成途徑加以合成,其中下面的方法是最常用也是較受歡迎的。在這種多步驟方法中,某些中間體已經商品化,然而,為了完滿起見,以下的方法說明皆以已商業(yè)化可輕易取得的材料開始。
如果要形成Y為氧或硫且q為1的化合物,起始材料為一烷醇,酚或硫醇(II)。如果起始材料為烷醇,使用過量的烷醇而所需要反應的數(shù)量被一當量堿金屬鈉處理,以在烷醇溶液中形成堿金屬鹽。
以硫醇或酚為例,使用過量的堿水溶液,合適者為氫氧化鈉,其數(shù)分鐘內在室溫形成適當?shù)拟c鹽,然后加入過量,合適者為使用超過計算堿金屬鹽數(shù)量2倍過量的二鹵代烷,鹵素的位置決定R1的長度。該混合物被加熱回流1到4小時,再加入過量的堿,反應混合物被持溫于50到70℃約0.5小時?;旌衔锉焕鋮s,下層有機層被分離,洗滌,干燥,在減壓下蒸發(fā),得到水,未反應的二鹵代烷和所需要的R5氧或硫代烷鹵化物(IV)。
乙酰異羥肟酸(Acetohydroxami cacid)被轉化成相對應的堿金屬異羥肟酸鹽(V),其系藉著加入烷醇的,合適為一堿金屬氫氧化物的乙醇溶液,例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。上述制成的氧或硫代烷基鹵化物(IV)然后被加入,混合物在回流下被加熱,合適者加熱約4到約8小時,冷卻。用過濾法除去沉淀的堿金屬鹵化物鹽,減壓下除去溶劑,殘留物被溶于一極性,與水相混溶的有機溶劑中,合適者為丙酮溶液,再過濾之,在減壓下濃縮,得到相對應的氧或硫代烷基乙酰異羥肟酸酯(VI)。
當q為0,例如R5-R1為芐基,相對應的R5-R1鹵代化合物(IV)例如芐基溴化物,可購得,然后直接與上述堿金屬乙酰異羥肟酸鹽反應。
乙酰異羥肟酸酯(VI)被吸收于烷醇中,并加入過量稀礦物酸,合適者為氫氯酸,該混合物在回流之下被加熱約2到約6小時,合適者為4小時,在減壓下除去溶劑,殘留物被干燥二乙醚萃取。然后在減壓下除去溶劑,殘留物從烷醇再結晶,合適者從乙醇或異丙醇,以得到所希望的烷氧基胺氫氯化物(VII)。
烷氧基胺氫氯化物(VII)被吸收于烷醇中,用濃氫氯酸水溶液處理,直到溶液呈酸性。適當?shù)膴W墨伽(omega)取代二氰二酰胺,例如碳數(shù)較低烷基二氰二酰胺(VIII)以過量加入?;旌衔镌诨亓飨卤患訜峒s2到6小時,在減壓下蒸發(fā)溶劑,產生所希望的烷氧基奧墨伽取代亞胺二碳酰亞胺二酰胺氫氯化物(I)。所得的油在用無水醚處理和研制之后,得到一固體沉淀物,可被再結晶,合適者從醋酸乙酯再結晶,成為水合物。
如果試劑(VIII)為亞胺氮上無取代基的單奧墨伽取代二氰二酰胺,則化合物(VIII)中的R7為氫,所得到的式I的產物在N2和N4氮上就沒有取代基,換言之,R6和R7為氫。如果亞胺的兩個氮被取代,則R7不是氫。
如果希望在N2和N4氮置入相同取代基,當R7不是氫時,將不同取代基置入N2氮時,氫氯化物水合物(I)被懸浮于合適的與水不相混溶的反應惰性溶劑,合適者為醋酸乙酯,與過量的堿水,合適者為氫氧化鈉水溶液中振搖,有機層被分離,干燥,在回流下與過量的合適?;瘎┤缏然阴<訜峒s1到4小時。反應完成之后,揮發(fā)性成份在減壓下被除去,產生所希望的N2酰化化合物。
如上所述,如果R7值系選自R5基,則以另一種合成途徑較佳。該方法是Curd,F(xiàn).H.S.等J.Chem Soc.1630-45(1948)and Davidson,J.S.,Chemistry and Industry,1977-8(1965)。
R3異硫代氰酸鹽(XXXI)被加入氰氨基鈉于烷醇(例如乙醇)中的懸浮液,N-氰基-N′-R3硫脲鈉鹽(XXXII)被沉淀,過濾,用烷醇沖洗。室溫下,在快速攪拌下加入甲基碘化物,分離產物,懸浮液被冷卻于冰浴中,固體被過濾,用水沖洗,干燥,得到N-氰基-N′-R3-S-甲基異硫脲(XXXIII)。
異硫脲(XXXIII)被加入R7胺的烷醇溶液中,該混合物在50℃的壓力瓶中被加熱4小時,最終的清澈溶液被慢慢的用水(75毫升)稀釋,產物結晶出來,得到二氰基R3,R7二酰胺(XXXIV)。然后與羥基胺氫氯化物鹽(VIII)如前所述的反應成為所希望的化合物(I)。
本發(fā)明的化合物可被制成單氫鹵酸加成鹽和/或溶劑化化合物,例如氫氯化物水合物或氫溴化物。然而,也可以制成其它鹽,可藉著堿與酸的簡單反應,也可以修飾產物性質,例如其毒性,味道,物理形狀或釋出到人體的速度。例如化合物可被制成苦味酸鹽,糖精鹽,醋酸鹽,酸式馬來酸鹽,酸式酞酸鹽,琥珀酸鹽,磷酸鹽,硝基苯甲酸鹽,硬脂酸鹽,扁桃酸鹽,N-乙酰基-甘胺酸鹽,棕櫚酸鹽,磺酸鹽,二磺酸鹽,環(huán)己基胺基磺酸鹽,檸檬酸,酒石酸鹽或葡糖酸鹽。
穩(wěn)定鹽的形成一般都是以1分子的N,N′多取代亞胺二碳亞胺二酰胺對1或2分子的一元酸(或者,多元酸時,則為1分子以上的化合物1),但是如R5中有堿性基團作為取代基的可能性則意味著在某些情況之下,可用更多的酸量與二取代亞胺二碳亞胺二酰胺混合。除此之外,上述分子可能含有各種不同水合形式,水合形式帶有包括于穩(wěn)定的整體分子式的水分子或其它溶劑。
存在于分子的亞胺基二胍氮藉著與適當作用物反應而產生形成?;苌锏目赡苄?。
本發(fā)明揭示一種預防和治療由一或多種瘧原蟲(Plasmodia),分枝桿菌(Mycobactcria),弓漿蟲(toxoplasmosis)和肺囊蟲(Pneumocys-tis)微生物以及造成奴卡氏菌(nocardia)感染試劑所造成感染的改進的模式。本發(fā)明式I的N,N′-取代不對稱二胍和/或鹽和/或衍生物具備抗瘧疾和抗細菌活性以及抗某些霉菌,原生菌,寄生蟲和病毒的效果。另外,式I的N″,N取代衍生物也有類似的活性。特別的是,這些N,N′-取代非對稱二胍和鹽,以及其N″,N取代衍生物具備抗寄生蟲活性,包括抗瘧疾、鐮狀瘧原蟲的瘧原蟲的活性,表現(xiàn)抗分枝桿菌的抗菌活性,包括但是不限制于M.avium intercellulare,M.avium complex,M.tuberculosis,M.leprae和Toxoplasma gondii和Pneumocystis微生物,例如與免疫妥協(xié)病人有關但不受限制的P.carinii。另外,這些化合物具備抗nocardia感染的活性。這些化合物在與磺酰胺或砜一起使用也具備改善式I化合物的生物譜性能和潛力。
本發(fā)明的資料經美國陸軍部支持的額外廣泛動物研究證實。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新穎化合物在口服投與方面與吸收能力相當差的相關的三嗪衍生物比較起來效果奇佳。與相關的三嗪衍生物不同的是,本發(fā)明新穎化合物系列不需要用注射投與就可以表現(xiàn)與已知抗瘧疾藥物相當或更好的活性。
抗鐮狀瘧原蟲的生物活性測試抗人類瘧疾寄生蟲活性的方法被詳細敘述于L.H.Schmidt,Am.J.Trop.Med.& Hygiene,1978,27718-737。該詳細測試方法包括動物治療,感染和藥物效用評估。
測試方法是采用被認定為證實人類有效抗瘧疾化合物的標準而在系統(tǒng)中的活體內篩選進行的。測試系統(tǒng)采用原產于哥倫比亞的夜猴(Aotus,Trivergatus)為實驗對象,夜猴先被各種選定瘧疾品種藉由靜脈注射接種5×106個滋養(yǎng)體(trophozoites)感染,這些滋養(yǎng)體乃直接得自于鐮狀瘧原蟲感染的人體和生物體內分離出來者,以其對藥物治療的反應很好地表征。Aotus系統(tǒng)的獨特之處是其使評估人類惡性瘧疾的工作成為可能的。藥物經由胃管被投與給夜猴,測試的常見流程是對試驗動物每天用藥,持續(xù)七天。其活性是由瘧疾感染的消失或去除而決定的。
在表1中, >128MAC LPR 32 32 128 >128 32MAC FAR 32 64 64 母化合物的氫氯化物和大多數(shù)其它鹽的水溶性并不佳,因此當需要溶液時,通常需要再添加增溶劑到水中,選擇非水性溶液,或者找一種更容易溶解的鹽或制備非常稀的溶液。
以口服配方組合物較受歡迎,本發(fā)明具備一項優(yōu)于相關產物的優(yōu)點,就是可以很快的被哺乳動物吸收足夠的數(shù)量,使本發(fā)明的化合物可以作為口服活性的治療劑。用于口服或注射使用的配方組合物基本上是有足夠溶解度使治療劑能夠進入胃部或可注射媒介的溶液中。藥物配方組合物包括片劑,藥丸,膠囊,囊包,顆粒,粉末,口香糖,懸浮液,乳液和溶液口服使用特別以片劑和膠囊,和供注射或輸注的無微生物溶液較佳。合適和所需要的配方組合物包括稀釋劑,結合劑,分散劑,表面活性劑,潤滑劑,包復材料,調味劑,著色劑,控制釋放配方組合物,甜味劑或任何其它藥學上可接受添加劑,例如凝膠,淀粉甘醇酸鈉,乳糖,淀粉,滑石,硬脂酸鎂,微晶纖維素,聚乙烯吡咯烷酮或不飽和油,聚二醇,糖漿或其它水性溶液。配方組合物為片劑或膠囊和其它類似者時,配方組合物可以預先量測的單位劑量或多劑量容器形式存在,再從容器取得適當單位劑量藥劑。
可注射形式可為水性或非水性溶液,于一藥學上可接受液體中的懸浮液或乳液,該液體例如消毒的無熱原水或非經胃腸可接受油或液體混合物,其中可包含殺菌劑,抗氧化劑或其它防腐劑和穩(wěn)定劑,緩沖劑(較佳但不限定于生理pH6.5到7.7),使成為與血液,增稠劑,懸浮劑或其它藥學上可接受添加劑等滲壓的溶液。此種形式將以單位劑量形式如安瓿或可棄式注射裝置或多劑量形式如可抽取適當劑量的瓶子,或者為固體形式或可用來迅速制備可注射配方組合物的濃縮液形式。所有注射用的制劑最好是滅菌的和無熱原的。含有本發(fā)明化合物的栓劑也包含合適的載體,例如可可脂,聚二醇或其它目前工藝采用的載體。
除了標準藥學添加劑之外,藥學組合物也可以包括其它治療劑,特別是包括其它的抗瘧疾和抗感染劑。
較佳的劑量為0.5到10毫克/公斤/天,該范圍相當大,是因為醫(yī)生必須判定劑量是預防用途或者是對感染的患者用藥,并以感染嚴重程度來用藥。以片劑投與時,可含有25到250毫克的活性物質。
實例1N-[3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XV)39.5克(0.20摩爾)的2,4,5-三氯酚和33毫升的25%氫氧化鈉水溶液的混合物被混合并在室溫下攪拌15分鐘,攪拌期間加入80克(40.7毫升,0.4摩爾)的1,3二溴丙烷。反應混合物被回流2小時,期間另外加入51毫升的14%氫氧化鈉水溶液,反應混合物在50到70℃持溫30分鐘。冷卻之后,下層被分離并用水沖洗5次,殘留有機層在1毫米壓力下被蒸餾,得到幾個餾分得到蒸餾水,在30到40℃得到二溴丙烷,產物在120°到157℃蒸餾出來。50克的無色油被收集,該油靜置固化,得到產率79%的3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙基溴化物(XII)。
乙酰異羥肟酸(8.5克,0.13摩爾)被加入110毫升的氫氧化鈉乙醇溶液(4.0克,0.1摩爾),3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙基溴化物(XII)(31.8毫克,0.1摩爾)被加入,混合物被回流6小時,冷卻到室溫。溶液被過濾,蒸發(fā),殘留物被溶于100毫升丙酮,溶液被過濾,濃縮,產生16.0克(51%)的3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙基乙酰異羥肟酸酯(XIII),熔點為102到104℃。
丙基乙酰異羥肟酸酯(XIII)(31.3克,0.1摩爾)被溶于120毫升甲醇,加入氫氯酸(30毫升的12%溶液),混合物被回流4小時。殘留物在真空下被蒸干,用干燥二乙醚沖洗,從異丙醇(90毫升)中再結晶,得到15.5克(58.7%)的3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙基氧基胺氫氯化物(XIV),熔點為158到168℃。
羥基胺氫氯化物(XIV)(10克,0.0267摩爾)于160毫升乙醇中被6N鹽酸水溶液處理,直到溶液呈酸性。異丙基二氰二酰胺(4.4克,0.0347摩爾)被加入,混合物在回流下被加熱4小時,期間溶劑被蒸干,最終的固體物質可溶于水和醋酸乙酯中,而所得的油被無水醚處理,得固體沉淀,過濾,用醚沖洗,干燥。最終的白色固體經醋酸乙酯再結晶和活性碳處理之后,得到2.0克的含單水合物的標題化合物(XV),熔點為100℃。
依照以上程序,但是1,3-二溴丙烷被二溴甲烷,1,2-二溴乙烷,1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷取代,分別得到相應的甲氧基,乙氧基,丁氧基或戊氧基類似物。
依照以上程序,但是1,3-二溴丙烷被1,2-二溴丙烷,1,3-二溴-2-甲氧基丙烷或1,4-二溴-2-乙氧基丁烷或1,5-二溴-3-乙氧基戊烷取代,分別得到相應的-2-甲基乙基,2-甲氧基丙氧基,2-乙氧基丁氧基或3-乙氧基戊氧基類似物。
實例2N-[3-(2,5-二氯硫代苯氧基)丙基氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XVII)使用類似合成(XV)的方法,2,5-二氯硫代酚(35.8克,0.2摩爾)被氫氧化鈉(40毫升的20%水溶液)處理,然后與1,3-二溴丙烷(160克,0.8摩爾)混合,回流4小時?;旌衔锉焕鋮s,分離水層,并用20%氫氧化鈉溶液中和分出下層,用水沖洗5次,在1毫米下蒸餾。主要分餾物被收集于130到145℃,是一種無色油(50克,84%)的2,5-二氯硫代苯氧基丙基溴化物(XVI),如實例1所述繼續(xù)與乙酰異羥肟酸反應,被水解成[3-(2,5-二氯硫代苯氧基)丙基氧肟酸胺氫氯化物(XVII),再與異丙基二氰二酰胺反應,如實例1所述,得到標題化合物(XVIII)。
依照上述程序,但是2,5-二氯硫代酚被正-丙基硫醇,環(huán)己基硫醇和3-四氫吡喃醇取代,得到相對應的N-3-(1-丙基硫代,環(huán)己基硫代和N-3-四氫吡喃基氧基)丙基氧基-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物實例3N-[3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XXI)使用類似合成(XV)的方法,4-氯硫代酚(28.9克,0.2摩爾)被氫氧化鈉(40毫升的20%水溶液)處理,然后與1,3-二溴丙烷(160克,0.8摩爾)混合,回流4小時。混合物被冷卻,水層被20%氫氧化鈉溶液中和,下層被水沖洗5次,在1毫米下蒸餾。主要分餾物被收集于120到130℃,是一種無色油(47.5克,90%),該油狀物靜置后結晶得4-氯硫代苯氧基丙基溴化物(XIX),如實例1所述繼續(xù)與乙酰異羥肟酸反應,被水解成3-(4-氯硫代苯氧基)丙基氧肟酸胺氫氯化物(XX),再與異丙基二氰二酰胺反應,如實例1所述,得到標題化合物(XXI)。
依照上述程序,但是異丙基二氰二酰胺被N″-苯基-N-異丙基二氰二酰胺或其它N″-取代基如甲基,乙基或苯基甲基所取代,而得到相對應的N-3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基N″-苯基或甲基,乙基或苯基乙基,N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物。
希望形成前述
圖1未取代衍生物N″,N-二烷酰基或各別單烷?;苌飼r,后者被依以下實例4所述方式處理,例如對于單取代可以適當?shù)?∶1摩爾比例的?;然锘蛩狒驅τ诙〈苌锟梢?∶1摩爾比例以得到產物。
實例4N″-乙酰氧基-N-3-(2,4,5-三氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XXII)N-[3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XV)(1.0克,0.002摩爾)被懸浮于醋酸乙酯(20毫升),加入0.1毫升25%氫氧化鈉水溶液后搖晃,有機層被分離,干燥(硫酸鎂),0.1毫升的乙酰氯化物被加入,混合物回流2小時,混合物被濃縮,得到0.5克(47%)的標題化合物(XXII),為白色結晶,熔點為160到170℃。
實例5N-[3-(2,4,5-三氯苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XXVI)39.5克(0.20摩爾)的2,4,5-三氯酚被溶于和40毫升的20%氫氧化鈉水溶液所形成的混合物,在1小時內被滴加到回流中的二溴乙烷(85.8毫升,1摩爾)中,混合物被回流2小時,冷卻到室溫,下層被分離并用水沖洗4次,殘留有機層在1毫米壓力下被蒸餾,在145到155℃得到主分餾物無色油(51.4克,85%)也就是2-(2,4,5-三氯苯氧基)乙基溴化物(XXIII)。
三氯苯氧基乙基溴化物(XXIII)(30.4克,0.1摩爾)被加入同實例1所述乙酰異羥肟酸(8.5克,0.13摩爾)于110毫升乙醇氫氧化鈉(4.0克,0.1摩爾)中,混合物被回流6小時,冷卻到室溫,過濾,蒸發(fā)乙醇,殘留物被溶于丙酮(100毫升)中,溶液被過濾,濃縮到產生19.2克(68%)的2-(2-4,5-三氯苯氧基)乙基乙酰異羥肟酸酯(XXIV),熔點為160到162℃。
乙酰異羥肟酸酯(XXIV)被水解為2-(2,4,5-三氯苯氧基)乙氧基胺氫氯化物(XXV),如所述的相對應丙基乙酰異羥肟酸酯(XIII),乙氧基胺氫氫化物與異丙基二氰二酰胺反應,如實例1所述一樣,得到N-[3-(2,4,5-三氯苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XXVI)。
實例6N-[2,4,5-三氯芐氧基)-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XXX)。
2,4,5-三氯芐基溴化物(XXVII)(16.1克,0.1摩爾)被加入到如實例1所述乙酰異羥肟酸(8.5克,0.13摩爾)于110毫升乙醇氫氧化鈉(4.0克,0.1摩爾)中,混合物被回流6小時,冷卻到室溫,過濾,蒸發(fā)乙醇,殘留物被溶于丙酮(100毫升)中,溶液被過濾,濃縮到產生2-(2,4,5-三氯芐基)乙酰異羥肟酸酯(XXVIII)。
乙酰異羥肟酸酯(XXVIII)被水解成2,4,5-三氯芐氧基胺氫氯化物(XXIX),如所述的相應丙基乙酰異羥肟酸酯(XIII)。芐氧基胺氫氯化物(XXIX)與異丙基二氰二酰胺反應,如實例1所述一樣,得到N-[2,4,5-三氯芐氧基)-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(XXX)。
實例7N-3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙氧基-N′-(對-氯苯基)-N″-甲基-亞胺二碳亞胺二酰胺(XXVa)對-氯苯基異硫代氰酸酯(XXXIa)(50.7克)被加入氰氨基鈉(19.2克)于乙醇(30毫升)所形成的懸浮液并一邊攪拌,慢慢溶解后,沉淀出N-氰基-N′-對-氯苯基硫脲的鈉鹽(XXXIIa),被過濾,用乙醇沖洗,干燥,得到36.2克產物,再被懸浮于200毫升乙醇,在室溫下與37.6克的甲基碘化物混合并快速攪拌。放熱時分離產物,懸浮液被冷卻于冰浴,過濾固體,用水沖洗,干燥,得到N-氰基-N′-對-氯苯基-S-甲基異硫脲(XXXIIIa)。
依照上述程序,但是對-氯苯基異硫代氰酸酯被相對應的甲基,乙基,異丙基,丙基和芐基衍生物取代,得到相應的N-氰基-N′-甲基,乙基,異丙基,丙基和芐基S-甲基異硫脲。
如上所制備的S-甲基異硫脲(XXXIIIa)被加入甲基胺的乙醇溶液(79.4毫升含4.2克甲基胺),混合物在50℃的壓力瓶中被加熱4小時。最終清澈溶液被水(75毫升)漸漸的稀釋,結晶出產物,過濾之,得到所要的雙氰胺(XXXIVa)。
依照上述程序,但是甲基胺被相應的苯基,乙基,異丙基,丙基和芐基胺取代,得到相應的二氰基-N′-苯基,乙基,異丙基,丙基和芐基二胺。
雙氰胺(XXXIVa)然后與N-3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙基胺氫氯化物(XIV)反應,如實例1所述,得到標題化合物。
實例8藥物組合物N-3-[1,4,5-三氯苯氧基)丙氧基-N′-(1,3-甲基乙基)-亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物水合物的表一片劑含有25到500毫克的活性成分,依特定治療微生物而定,由于感染的微生物有不同的敏感度?;钚猿煞? 25毫克 50毫克 100毫克 250毫克 500毫克微晶纖維素 100毫克 150毫克 200毫克 250毫克 300毫克Povidone 10毫克 25毫克 25毫克 50毫克 75毫克K29-32淀粉甘醇酸鈉 20毫克 30毫克 40毫克 50毫克 60毫克硬脂酸鎂 3毫克 5毫克 8毫克 10毫克 13毫克總重量 158毫克 260毫克 373毫克 610毫克 948毫克100000片劑 15800克 26000克 37000克 61000克 94800克配方組合物是用來制備100000片劑(15.8到94.8公斤),片劑被包復上羥基丙基甲基纖維素,顏色,二氧化鈦,聚乙二醇6000和巴西蠟(Carnuba wax),約占片劑重量的2到5%。
權利要求
1.一種下式(Ia)化合物
其中R1為取代或未取代的1到6個碳原子的二價脂肪族基,其中取代基為單取代或多取代,系選自1到6個碳原子烷基;R3為選自取代或未取代的1到6個碳原子烷基,但不是碳環(huán)芳基,其中取代基可為單取代或多取代的,選自甲基或乙基;R5選自包括取代和未取代的1到6個碳原子烷基,芳基和芳基1到6個碳原子烷基,其中芳基為單取代的或多取代的選自苯基或芐基,其為1-4鹵原子所取代;R6和R7可以相同或不同,可為氫或鏈烷?;籝為氧或硫;q為0或1;m為1,其各個互變異構體,其可藥用鹽和其加成鹽,其鹽的水合物和加成鹽,以及其單和二?;苌?。
2.如權利要求
1的化合物,其中R3為取代和未取代的直鏈或支鏈的1到6個碳原子烷基。
3.如權利要求
2的化合物,其中R3選自甲基,乙基和異丙基。
4.如權利要求
1的下式(Ic)化合物,
其中Φ為一取代苯基,n為1-4的整數(shù),Y為O或S,R1為(CH2)z,其中z為1-4的整數(shù),R3為異丙基,其互變異構體,非毒性酸加成鹽,或其單或二乙?;苌铩?br>5.如權利要求
1的化合物,其為N-[3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙氧基]-N’-(1-甲基乙基)亞氨基二碳亞胺酸二酰胺,其互變異構體,非毒性酸加成鹽,或其單或二乙?;苌?。
6.如權利要求
1的化合物,其為N-[3-(2,5-二氯硫代苯氧基)丙氧基]-N’-(1-甲基乙基)亞氨基二碳亞胺酸二酰胺,其互變異構體,非毒性酸加成鹽,或其單或二乙?;苌铩?br>7.如權利要求
1的化合物,其為N-[3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基]-N’-(1-甲基乙基)亞氨基二碳亞胺酸二酰胺,其互變異構體,非毒性酸加成鹽,或其單或二乙?;苌?。
8.一種保護目標物不受瘧原蟲屬(Plasmodium sp),分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)等微生物感染的預防的組合物,其系包括一預防有效劑量的如權利要求
1的化合物和一藥學上可接受載體。
9.如權利要求
8的組合物,其中微生物系選自鐮狀瘧原蟲,鳥型結核分枝桿菌配合物,結核分枝桿菌和kanasii分枝桿菌。
10.一種可降低被瘧原蟲屬(Plasmodium sp),分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)等微生物感染程度的組合物,其系包括可降低感染的有效劑量的權利要求
1的化合物和一藥學上可接受載體。
11.如權利要求
10的組合物,其中微生物系選鐮狀瘧原蟲,鳥型結核分枝桿菌配合物,結核分枝桿菌和kanasii分枝桿菌。
12.如權利要求
8的組合物,其系供口服投與。
13.如權利要求
10的組合物,其系供口服投與。
14.如權利要求
12的組合物,其系以片劑或膠囊投與。
15.如權利要求
13的組合物,其系以片劑或膠囊投與。
16.如權利要求
5的化合物,其為N-[3-(2,4,5-三氯苯氧基)丙氧基]-N″-(1-甲基乙基)亞氨基二碳亞胺酸二酰胺鹽酸鹽單水合物和其互變異構體。
專利摘要
本發(fā)明涉及下式化合物,其各個互變異構體,其藥學上可接受鹽和加成鹽,其鹽的水合物和加成鹽。本發(fā)明亦提供保護目標物不受瘧原蟲屬(Plasmodium sp),分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)感染,其系對易受感染目標投與一預防劑置的前述式的化合物。這些化合物也可降低已被感染者的感染程度。其中R
文檔編號A61P31/04GKCN1057520SQ93101894
公開日2000年10月18日 申請日期1993年2月13日
發(fā)明者C·坎菲爾德, D·P·雅各布斯, N·J·路易斯 申請人:雅各布斯制藥有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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